Навигация
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ
45685
знаков
0
таблиц
2
изображения
8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ
Разновидность старческого слабоумия, так называемая сенильная деменция Альтцгеймеровского типа, сопровождается прежде всего дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают дегенеративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина – холинацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: дефицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка – участвует в межнейронных контактах и 2) частично расщепляясь специфическими протеазами, образует большой N‑концевой фрагмент, который выходит во внеклеточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памяти. При болезни Альтцгеймера искажается протеолиз белка-предшественника и из средней его части вышепляется небольшой фрагмент из 41 аминокислотного остатка – собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности нейронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стимулирующий консолидацию памяти. В результате возникает глубокое нарушение способности больных к запоминанию.
Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холинергическую систему, сопровождается также глубокими изменениями ряда нейропептидных систем. К сожалению, пока нельзя сказать, какие из них первичны, а какие вторичны, но очевидно очень значительное снижение уровней кортиколиберина в затылочной коре и в хвостатом ядре, а также соматостатина в височной и лобной коре. В то же время возрастает уровень нейропептида Y в так называемой безымянной субстанции.
В отличие от ряда других психических болезней пока мало информации о лекарственных средствах, облегчающих сенильную деменцию, и поэтому мало соответствующих дополнительных косвенных указаний на биохимические механизмы болезни. Можно лишь отметить имеющиеся неравноценные данные о кратковременно облегчающих болезнь средствах, усиливающих холинергическую трансмиссию, что, во всяком случае, не противоречит изложенным выше представлениям.
В порядке иллюстрации того, как вредна поспешность в формировании научных гипотез, следует упомянуть предположение о том, что причиной болезни Альтцгеймера является токсическое действие алюминия. Авторы гипотезы исходили из сообщений о высоком содержании алюминия в нейронах гиппокампа и некоторых других отделах мозга у людей, страдавших болезнью Альтцгеймера. Этот факт был сопоставлен с широким употреблением алюминиевой посуды и содержащих алюминий пищевых добавок в современную историческую эпоху. Однако, по данным последних работ в этой области, изменения содержания алюминия если и существуют, то не столь велики, как казалось ранее, причем есть основания полагать, что проникновение в мозг и связывание нейронами алюминия – это вторичный процесс, являющийся следствием нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера-
9. КАТИОННЫЙ БЕЛОК МИЕЛИНА, НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ АВТОНОМИИ МОЗГА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
Значительным достижением нейрохимии и нейроиммунологии является раскрытие ведущих механизмов ряда заболеваний, в основе которых лежит процесс повреждения и частичного рассасывания миелиновой оболочки аксонов, в том числе головного мозга. Этот процесс характерен для таких заболеваний, как аллергический энцефалит и рассеянный склероз, и сопровождается глубокими нарушениями функций ЦНС, в частности анорексией, атаксией и параличами; завершается он в значительной доле случаев летально.
Ключевым экспериментом послужило открытие возможности вызывать аллергический энцефалит у разнообразных экспериментальных животных, если вводить им периферически собственный катионный белок миелина с иммуностимулятором – адъювантом Фрейнда.
КБМ составляет около трети белков миелина. и представляет собой крупный пептид, включающий 160–190 а.о., среди которых особенно велика доля остатков основных аминокислот – лизина, аргинина и гистидина – около 25% суммарно. Даже однократное введение этого белка в дозах менее 0,1 мг/кг с иммуностимуляторами вело через 2–4 недели к развитию у большей части животных аллергического энцефалита. Были выявлены, далее, несколько участков КБМ, ответственных за этот эффект. Минимальными по размеру оказались FSWGAEGQR и GSLPQKAQRPQDEN, энцефалитогенность которых близка или даже превышает исходный КБМ.
В конечном счете сложилось представление о том, что катионный белок миелина или его фрагменты, вводимые животным системно или поступающие из мозга в общий кровоток в результате какого-то повреждения гематоэнцефалического барьера, могут восприниматься внемозговой иммунной системой как чужеродные при условии одновременной иммуностимуляции. Возможность восприятия специфических белков центральной нервной системы как чужеродных является следствием частичной иммунологической автономии мозга, возникающей еще в эмбриогенезе. Поэтому поступление катионного белка миелина или его фрагментов на фоне иммуностимуляции ведет к развитию против них иммунного ответа. В частности, происходит специфическая активация Т-лимфоцитов; процесс завершается привлечением и активацией макрофагов, которые и повреждают миелин.
Поддержкой гипотезы об иммунных механизмах аллергического энцефалита служат данные о возможности его профилактики введением больших доз тех же фрагментов катионного белка миелина, но без иммуностимуляторов. Хотя удовлетворительное объяснение механизма возникающей толерантности – задача трудная, очевидна специфичность явления, ибо ряд пептидов и белков, близких по содержанию основных аминокислот не дают профилактического эффекта.
Раскрытие иммунохимических основ аллергического энцефалита и близких к нему болезней – рассеянного склероза и энцефалита, возникающего иногда после вакцинации против вируса бешенства, – заставляет исследователей с возрастающим вниманием относиться к данным об иммунохимических процессах при других психонейрологических болезнях. Выше уже упоминались предположения о возможной роли этих процессов в патогенезе эпилепсии. Разнообразные спектры антител к мозгоспецифическим белкам и ряд изменений иммуно-компетентных клеток регистрируются при шизофрении, депрессиях и др. Очевидной представляется важность накопления и обобщения данных, находящихся на стыке нейрохимии и нейроиммунологии.
ВЫВОДЫ
1. Один из механизмов наркоманий и алкоголизма состоит в имитации наркотиком, этанолом или их метаболитами функций эндогенных соединений, являющихся в норме факторами «внутреннего подкрепления», «вознаграждения» и т.п. Воздействие на их образование и рецепцию – перспективный путь преодоления состояний абстиненции и зависимости.
2. Главные ферменты метаболизма этанола – алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа. Модуляция их активности оказывает влияние на формирование и поддержание зависимости от алкоголя.
3. Основные нейрохимические механизмы болезни Паркинсона состоят в подавлении синтеза дофамина клетками черной субстанции мозга.
4. Важными элементами нейрохимических механизмов шизофрении являются: усиление синтеза дофамина в височных и некоторых других областях мозга, усиление и извращение катехоламинергической импульсации в направлении от ряда структур среднего мозга к лобной коре, извращение систем удаления и окислительного расщепления моноаминов, изменение пептидергической трансмиссии. Факторы, подавляющие первые два из указанных процессов, временно приостанавливают проявления шизофрении.
5. В основе депрессивных состояний лежит понижение катехоламинергической трансмиссии. Определенную роль играет и извращение серотонинергической системы. Факторы, подавляющие обратный захват и распад катехоламинов, препятствуют проявлению депрессий.
6. Важным элементом механизмов тревожности, патологического страха и проконфликтного поведения может быть активация систем, генерирующих и рецептирующих эндозепины и производные бета-карболина.
7. Характерной чертой патогенеза эпилепсии и ряда других судорожных состояний является повышение и извращение эффективности глутаминергической трансмиссии и нарушения в ГАМК-ергической системе. Факторы, подавляющие первую систему и особенно активирующие вторую, способны купировать судорожные синдромы и некоторые другие проявления эпилепсии.
8. Основой проявлений ряда старческих психозов является нарушение холинергической трансмиссии. Они сопряжены также с извращением синтеза и патологическим накоплением одного из белков ЦНС – бета-амилоида.
9. Многие болезни мозга связаны с иммунохимическими процессами, в том числе с нарушением иммунной автономии мозга. Демиелинизирующие болезни – аллергический энцефалит, рассеянный склероз и др. – могут быть вызваны иммунизацией к катионному белку миелина. При эпилепсии, шизофрении и некоторых других психических болезнях в крови обнаруживаются антитела к отдельным нейроспецифическим белкам.
Похожие работы
... с органическими расстройствами, у 76 % больных с расстройствами личности и только у 52 % военнослужащих, уволенных с невротическими расстройствами. 3. Динамика психического состояния лиц, уволенных из Вооруженных Сил с пограничными психическими расстройствами, обнаруживает зависимость от особенностей приспособительного поведения больных: при конструктивном типе приспособительного поведения (ТПП) ...
... генно-инженерных исследований. Рассматривается и потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации β-А, медевыводящих хелатов [5]. Заключение В клинической медицине болезнь Альцгеймера является первым примером распространенного заболевания, для которого установлен ведущий генетический фактор предрасположенности. В связи с этим болезнь Альцгеймера ...
... я осознаю, это только то, что я должен скоро умереть; но чего я больше всего не знаю, это смерть, которой я не умею избежать". 2. Специфика болезни системы кровообращения ликвидаторов аварии на ЧАЭС Психосоматические расстройства у людей при патологии системы кровообращения традиционно рассматривались лишь в пределах двух патогенетических возможностей: либо в качестве факторов, повышающих ...
... в состоянии продолжать жить, несмотря на указания совести о неправильности жизни…». На этом тезисе мы закончили предыдущую главу книги. Не развивая его, поскольку это не входит в достаточно узкую заявленную тематику оружия геноцида, обратимся к внутренним механизмам, которые включаются у людей после принятия психотропов. Мы знаем от чего люди убегают (от своей совести). Но за чем же люди гонятся? ...
0 комментариев