Триоксазин (Trioxazin)

3. Триоксазин (Trioxazin)

4-(3,4,5-триметоксибензоил)-морфолин, или N-(3,4,5-триметоксибензоил)-тетрагидро-1,4-оксазин;

Синонимы: Триметозин, Sedoxazin, Trimetozinum, Trimetozine.

Оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активизацией, некоторым повышением настроения без сонливости и интеллектуальной заторможенности. Не подавляет моно полисинаптические рефлексы, в связи с чем не оказывает миорелаксирующего действия.

Применяют при невротических расстройствах, проникающих с преобладанием гипостетических проявлений (адинамия, вялость, заторможенность).

Препарат назначают внутрь (после еды), обычно 0.3г (1 таблетка) 2 раза в день. При лёгких невротических состояниях суточная доза может составлять 0.6-0.9г (по 1 таблетке 2-3 раза в день).

Триоксазин обычно хорошо переносится и может использоваться в стационарных и амбулаторных условиях.

При длительном применении триоксазина возможно развитие психического привыкания.

Форма выпуска: таблетки по 0.3г в упаковке по 20 штук.

4. Грандаксин (Grandaxinum)

1(3,4-диметокси-фенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин;

Синонимы: Tofizopam, Tofizapanum.

Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Препарат получен в результате «модификации» молекулы диазепама. Подобно диазепаму и другим веществам бензодиазепинового ряда обладает транквилизирующей активностью, но отличается рядом свойств: не вызывает сонливости, не оказывает миорелаксирующего и противосудорожного действия.

Применяют при неврозах и неврозопдобных состояниях, сопровождающихся напряжением, вегетативными расстройствами, умеренно выраженным страхом, а также при состояниях, характеризующихся апатией, пониженной активностью. Показан, также, при синдроме алкогольной абстиненции. Назначают внутрь по 0.005-0.1г (50-100мг) 1-3 раза в день.

При лечении грандаксином возможно развитие повышенной возбудимости, что требует отмены препарата или уменьшение дозы. Возможны диспепсические явления, аллергические реакции, что также требует отмены препарата. Не следует назначать препарат женщинам в первые 3 месяца беременности.

Форма выпуска: таблетки по 0.005г (50мг) в упаковке по 20 штук.

Механизм действия транквилизаторов [8]

Механизм действия транквилизаторов сложный и не вполне выясненный. Как показали исследования многих авторов, они оказывают выраженное влияние на кору головного мозга, таламические образования, ретикулярную формацию стволовой части головного мозга, вегетативные центры гипоталамической области, лимбические структуры, гипофиз. Есть основания предполагать, что они подавляют активность ферментных систем и таким путём угнетают основные химические процессы в клетках, в частности те процессы, с которыми связана межнейронная передача возбуждения, особенно в области ретикулярной формации. По наблюдениям ряда исследований, большие транквилизаторы предупреждают реакцию «пробуждения», то есть десинхронизацию потенциалов коры головного мозга, возникающую в результате внешних раздражений. Поэтому можно считать, что существенным моментом в механизме действия больших транквилизаторов является их способность подавлять передачу импульсов с восходящих путей неспецифической активизирующей системы к коре головного мозга.

Транквилизаторы – производные 1,4-бензодиазепина – занимают особое место среди применяемых в настоящее время психотропных средств. Их спектр фармакологического действия характеризуется значительной широтой и многообразием терапевтических эффектов, что способствует применению этих препаратов в различных областях медицины.

Для действия транквилизаторов характерно устранение чувства страха, напряжённости, беспокойства, тревоги. Нервное беспокойство является наиболее общим показанием для применения бензодиазепина.

Беспокойство – это неуловимый синдром, отображающий психофизиологический ответ, напоминающий страх, но несоответствующий реальности осознанной угрозы. Беспокойство представляет собой фазовое или эпизодическое рассторойство со множественными ослаблениями и обострениями. Некоторые пациенты испытывают преждевременное беспокойство, связанное со специфическими случаями в жизни, другие – спонтанное. Иногда беспокойство приобретает форму отдельных панических атак.

Невроз, вызванный беспокойством, являющийся наиболее общим показанием к применению бензодиазепинов, трудно поддаётся учёту эффктивности лечений этими препаратами. Обычно в качестве сравнения используют площебо либо барбитураты или мепробомат. Обычно 1,4-бензодиазепины по своему действию превосходят барбитурат. Однако нет точных данных о их превосходстве над большими транквилизаторами, трициклическими антидепрессантами или их комбинациями.

Депрессия часто сопутствует неврозным беспокойствам. У пациентов с невротической или реактивной депрессией можно достичь желаемого эффекта также при лечении бензодиазепинами. При более серьёзных случаях эндогенной депрессии в терапевтическом лечении наиболее полезно использование трициклических антидепрессантов или электрошоковой терапии. Бензодиазепины не играют значительной роли при лечении шизофрении.

Имеются сообщения о том, что диазепам способен вызывать у здоровых людей потерю памяти (амнезию). Это явление практически не поддаётся изучению на животных, поэтому исследовано на анестезированных больных. До сих пор, остаётся неясным, вызывает ли диазепам ретроградную амнезию или она связана только с успокаивающим действием препарата. Также непонятно, почему только внутривенное введение диазепама вызывает амнезию. Хлордиазепоксид и другие препараты 1,4-бенздиазепинового рода такого действия не оказывает.

Практически, все препараты бенздиазепинового ряда обладают противосудорожным действием и являются антагонистами коразола, кордиамина, стрихнина. Они эффективно предотвращают припадки, вызванные электрошоком или систематическим введением агентов. Существует мнение, что клоникотонические судороги при действии коразола соответствуют малым эпилептиформным припадкам (petit mal), а электросудорожные – большим (grand mal). Механизм противосудорожного действия бенздиазепинов не установлен. В результате исследований на экспериментальных животных предполагается изменение кинетики некоторых нейропередатчиков. Диазепам и фенилгидантоин имеют близкие молекулярные конфигурации и могут, по-видимому, взаимодействовать со сходными рецепторными участками.

Отмеченными особенностями противосудорожного действия транквилизаторов можно объяснить их эффективность в лечения ряда заболеваний. В частности, психомоторных, так при малых и больших эпилептиформных припадках. В некоторых случаях аналогичное действие достигается внутривенным введением хлордиазеноксида. Препараты обычно вводят через большую периферическую вену в дозе 5-10мг/мин до тех пор, пока активность припадка не уменьшается, либо их концентрация в крови пациента составит 0.5мг/кг. Возникающие при этом в клинике сердечно-сосудистые или респираторные депрессии не связаны с применяемым препаратом.

Пероральный приём диазепама пациентами с большим эпилептиформными припадками может использоваться только как профилактическое средство. Для устранения этих эпилептиформных припадков и спазм у детей рекомендуется принять внутрь нитрозепама и клонозепама.

Бенздиазепины, как и другие седативные или транквилизирующие средства, эффективны в подавлении алкогольных судорог. Более того, бенздиазепины не вызывают опасных последствий, свойственных фенотиазинам (припадки и гипотензия) и барбитуратам (респираторные депрессии). Особенно эффективны хлордиазепоксид, диазепам и оказепам, для которых пероральное или внутривенное введение пациентам наиболее благоприятное. Дозировка назначается и устанавливается врачами. При этом неоднократно отмечалось, что назначение фиксированных доз нерационально. При сильных алкогольных судорогах назначается 50-100мг диазепама и повторяется в течении 1 часа до наступления успокоения.

Большие дозы бензодиазепины вызывают центрогенное снижение тонуса скелетной мускулатуры и могут нарушать координацию движений. Миорелаксантный эффект сопровождается снижением температуры тела и понижением основного обмена. У здоровых и больных нейромышечными расстройствами людей миорелаксация может быть вызвана и обычными дозами бензодиазепина. Предполагается, что миорелаксантное действие связано не только с неспецифической депрессией ЦНС. Однако механизм проявления этого эффекта, также как и участок организма, ответственный за снижение тонуса скелетной мускулатуры при воздействии бензодиазепина, неизвестен. У некоторых экспериментальных животных бензодиазепины позволяют полисинантические рефлекторные пути значительно активны, чем моносинантические. Более того, миорелаксантное действие непосредственно связано и с ответственной реакцией на введённые вещества спинного мозга.

Исходя из противосудорожных и миорелаксантных свойств бензодиазепина, их с успехом используют при лечении таких миорелаксантных расстройств, как мозговой паралич, множественный склероз, паркинсонизм, черепомозговые и спиномозговые повреждения. У таких больных бензодиазепин вызывает частичное облегчение спазматического состояния. Однако дозы, принимаемые больными, сравнительно высоки и вызывают у многих из них чувство вялости и успокоения.

Диазепам приписывается для облегчения боли и спазм, вызванных растяжением спины, повреждением дисков и другие. Бенздиазепин в этом случае превосходит такие миорелаксантные средства, метокарбамол и хлормезапон.

В некоторых случаях осложнения и смертность при столбняке уменьшается, если бензодиазепин используется в качестве миорелаксантного средства. Диазепам обычно вводится внутривенно в очень больших дозах, (до 400мг в день в течении 50 суток). При местном столбняке, вызванного у крыс введением тетинотоксина, диазепам вызывает исчезновение фоновой электрической активности и снижает амплитуду, вызванную ею. При общем столбняке введение диазепама сопровождается миорелаксацией, снижением или исчезновением электрической активности в шейных или в межрёберных мышцах, диафрагме и мышцах интактной и столбнячной конечностях.

Наряду с транквилизирующим действием бензодиазепины оказывают отчётливое активирующее влияние на поведение животных, которое характеризуется усилением спонтанной двигательной активности, потенцированием стимулирующего поведения.

В урологической практики применяется дикамин хлоразенон, который в дозе 50-100г вводится с атропином (0.5мг) или атропином и пентазоцином (30-60мг). Больные после этого введения обычно спокойны и безразличны, но не засыпают.

При хирургических вмешательствах для премедикации в гинекологии и офтальмологии с успехом применяется флюнитразенам, лоразепам или комбинации смесей из различных бензодиазепинов.

Внутривенное введение бензодиазепина облегчает проведение бронхоскопии, лорингоскопии и эндоскопии желудочно-кишечного тракта.Обычно бензодиазепин вводится совместно с совместными анестетиками и наркотиками.

Механизм биологической активности [6]

Биологическое действие 1,4-бензодиазепинов, как и других лекарственных средств определяется физико-химическим взаимодействием вещества со специфическими молекулярными компонентами в организме, называемыми рецепторами. Продолжительность и интенсивность действия лекарств определяется действующей концентрацией препарата в биофазе, то есть в той микросреде, где осуществляется непосредственный его контакт с рецептором. Уровень действующей концентрации находится в прямой зависимости от диффузии в плазме не всегда пропорционально интенсивности его действия, так как значительная часть его может взаимодействовать с белками крови. Такое взаимодействие имитирует нахождение соединения в кровяном русле и регулирует такие важные процессы, как метаболизм и распределение препарата в органах и тканях экспериментальных животных и человека. Только не связанный с белком препарат может взаимодействовать с рецептором.

Связывание лекарственных средств в плазме крови осуществляется преимущественно альбуминовой фракцией, составляющей 5% её состава . Наиболее изученными и часто применяемыми для исследований взаимодействия макромолекул с эндогенными и эндогенными веществами является бычий (БСА) и человеческий (ЧСА) сывороточные альбумины.

Молекула БСА образована из одной полепиптидной цепи с ассиметрией соответствующей элипсоиду, диаметром 40 и длиной 120А. Молекулярная масса этого белка составляет 66700 дальтон. Изоэлектрическая точка его находится в интервале 4.3-4.8 и зависит от метода её определения. Всего альбумин имеет 180 титруемых зарядов на молекулу, которые определяют его большую электрофоретическую подвижность и степень растворимости.

Молекулярная масса ЧСА несколько выше, чем у БСА и составляет 69000 дальтон. Изоэлектрическая точка его находится в интервале 4.3-4.8 (одинаковая). В состав ЧСА входят 20 аминокислот и 35-37 титруемых 8Н –групп. При рН 7.3 молекула альбумина несёт суммарный отрицательный заряд. Оба белка лабильны и их структура зависит от концентрации водородных ионов в среде и действия на них ультрафиолетового облучения, высоких температур и органических растворителей.

Взаимодействие между альбумином и лекарствами осуществляется за счёт действия межмолекулярных сил, которые проявляются в изменении некоторых физических и физико-химических свойств молекул, образующих комплекс. Величина энергии связи комплекса не превышает 8-10ккал/моль, что указывает на существование слабых связей между макромолекулами и лекарствами. К таким связям относятся водородные, гидрофобные и ионные.

Водородная связь образуется между полярными группами белка (-ОН, -NH и =NH) и неподелённой электронной парой электроотрицательных элементов (N,O,S,P) лекарств, если существуют достаточно благоприятные спирические условия. Это весьма прочная связь, поэтому для её возникновения не требуется тесного соприкосновения между белками и лекарственными веществами. Она возникает только в том случае, если участвующий в её образовании атом располагается на одной прямой с группой ОН или – NH и на определённом расстоянии от неё. Например, для связи О – Н … О такое расстояние должно быть равно 2.7А. Прочность водородной связи зависит от степени протонизаци атома водорода и донорных свойств атома лекарства.

Сывороточный альбумин и некоторые лекарственные средства, имеющие полярные группы, при взаимодействии образующие гидрофобные связи, которые обеспечивают создание комплекса, характеризующегося высокой стабильностью. При взаимодействии альбумина и лекарства гидрофобные связи начинают играть заметную роль в тех случаях, когда атомные массы пар реагирующих атомов достигают величин 12-16. При взаимодействии ароматических колец гидрофобная связь дополняется переносом электронов.

Это обусловлено тем, что в молекулах с двумя или более сопряжёнными двойными связями часть электронов оказывается делокализованной и образует p-электронное облако, охватывающее всю систему сопряжённых связей. В результате дальнейшей делокализации в p-электронном облаке может создаваться дефицитом p-электронов (нитробензол, пиридин) способы образовывать непрочные комплексы с молекулой, содержащей избыток p-электронов. В такой системе происходит почти такой же свободный обмен электронами, как между двумя конденсированными кольцами в одной и той же молекуле.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноимённые заряды. Наряду с ионными между атомами существует также взаимодействие за счёт короткодействующих сил, поэтому связь оказывается более прочной. Например, катионы всех атомов, за исключением четвертичных, образуют с атомами карбоновых кислот одновременно и водородные связи. Далее две молекулы могут быть связаны друг с другом ионными силами в одной точке и гидрофобными – в другой. При этом значительно возрастает прочность связи и время её существования.

Способность альбумина связывать лекарственные препараты за счёт образования тех или иных связей определяется химическими свойствами аминокислот и их расположением внутри макромолекулы. При рН 7.4 аминокислоты существуют в виде диполярных ионов и их заряды внутри таких молекул полностью разделены. Поэтому в плазме кислые и основные группы находятся в диссоциированном состоянии. В молекуле ЧСА имеется 120 катионных и 97 анионных групп. Молекула альбумина несёт суммарный отрицательный заряд, однако связывают белок предпочтительно анионы. Это означает, что катионные группы в нём гораздо более доступны.

Методы получения   1. Синтез клобазама

Синтезированы и исследованы 1R – 7-хлор-5-фенил 1Н-1,5-бензодиазепин-2,4 (3Н,5Н) дионы [I,R=Me(a,клобазам) и CD3(б) клобазам-d3], обладающие противосудорожным действием.

К раствору EtONa (из 0.11г Na) в 12мл абсолютного спирта прибавляют 1 = I (R=H норклобазам), перемешивают под N2, прибавляют 2.9г перегнанного над AgCD3 (99%-ная чистота), кипятят 7 часов, упаривают, остаток растирают с водой, трижды перекристаллизовывают из 95%-ного спирта и получают 0.34г Iб, Тпл. 182-4 .

Фармакологические испытания показали, что Ia и Iб проявляют почти одинаковою противосудорожную активность , но у Iб больше продолжительность действия . Бельгия. Dep of Pharmaceutical Chemistry and Technology, Lab of Medicinal Chemistry, Av.E Moumer 7340. B 1200.

  2. Метод получения лоразепама

Микробиологическое превращение бенздиазепинов. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L . Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp. Inc .]. Пат. США, класс 195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заявление 7.02.67, опубликовано 1.07.69.

Патентуется процесс микробиологического превращения диазепама и других производных бензодиазепина в присутствии некоторых штаммов грибов Pellicularia filamentosa в соединения, обладающие успокаивающим действием, а также являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных бенздиазнпина и хинозолина, которые находят применение в кинике в виде таблеток, желатиновых капсул, растворов и других лекарственных форм для перорального или парентерального употребления. Смытую с агара 5мл воды суспензию P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносят в 50мл питательной среды (ПС), содержащей в 1л воды в г: 5 кукурузного экстракта, 20 глюкозы и 20 пентона, инкубируют при 28° встряхиванием (250об/мин) 66 часов, 10% инокулята переносят в ПС того же состава, инкубируют 24 часа в тех же условиях, добавляют раствор 12.5мг диазепама в 0.5мл сп., по 5мл образца отбирают через 1,2,3 и 6 дней, подщёлочивают 2Н. NaOH до DH 10-11, добавляют по 1мл метилизобутилкетона и хроматографируют на бумаге в синтезе толуол-пропиленгликоль. Через 24 часа инкубации в испытуемых образцах обнаружены 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-метил-5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепинон-2 и 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2.

С увеличением времени инкубации до 2-6 суток обнаруживается также 7-хлор-1,3дигидро-3-окси-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2 и 6-хлор-4-фенил-1метил-2-(1Н)-хинозалинон. [11]

  3 . Метод получения производных бензодиазепина .

Морилма Хироаки, Ямамото Хшао, Инаба Сигео, Нагата Хидео. [Сумитомо Кагаку Когё Кабусики Кайся]. Японск. пат-,кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66, опубл. 3.10.69.

Конденсацией (R-фенил)-(2-галоид-5R¢-фенил-)-метилениминов с этилендиамином (I) получают 5-( R-фенил)-7- R¢-2,3-дигидро-1Н-1,4бенздиазепины (R=H, низший алкил, низший алкоксил, ил NO2 и CF3) пригодные в качестве успокаивающих, снотворных, притивосудорожных и расслабляющих мускулатуру лекарственных веществ, 3.1г фенил-(2-хлорфенил)-метиленамина в 30мл PhNO2, Н5г I, 0.5г безводный (А3О)Cu и 4г безводный АсОК кипятят 15 часов, охлаждают, прибавляют 50мл воды, отгоняют с водой паром PhNO2, остаток извлекают эф. И получают 5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин (II) , C15H14N2 , т. пл. 143-5°. Аналогично получают (дано вещество, т. пл. 6°): 7-хлор-II, 172-4; 7-нитро (II), 211-2 ; 7-трифторметил-II, 115-8; 7-метил-II, 130-2. [12]

4. Метод получения лоразепама

Получение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинонов-2. McCaully Ronald I¢. Process for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home Products Corp.]. Пат. США , кл. 260-293,6 (C07d , A 61 1), N 3446800, заявление 9.02.68. опубиковано 27.05.69.

Патентуется способ получения 7-R-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинона-2 (I), обладающего успокаивающим действием при беспричинной тревоге, тоске. Раствор 3,4 моля 7-хлор-1,5-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2 в 150мл гор. С6Н6 обрабатывают 3,68 моля N-бромсукцинимида и 50мг перекиси дибензоила, выдерживают 5,25 часа при 26°С и получают БГ (I), который растворяется в 4мл горячей воды и получают I, температура плавления 181-3°. [10]

5.Получение альпразолама

 

Синонимы: Алзолам, Золдак, Кассадан. Т.пл.=227-230оС

Стадия 1: Получение фторборат-2-бензоил-4-хлорбензолдиазония

Стадия 2: Получение 2-бензоил-4-хлорфенилэтилксантогената

Стадия 3: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина гидрохлорида

Стадия 4: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 5: Получение 5-фенил-7-хлор-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 6: Получение 5-фенил-7-хлор-2-циан-3Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 7: Получение субстанции альпразолама

ТЕХНОЛОГИЯ

К 450мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1моль NaNO₃ (10^oC), нагревают при 80^oC, прибавляют раствор 200мл NaBF₄ в 800мл воды и отделяют (2).

К р-ру 1,5 моля этилксантогената в 1,5 л воды прибавляют за 5минут (2) (75^oC), через 15 минут охлаждают, экстрагируют эфиром и из экстракта получают (3). В-во (3) прибавляют к р-ру 240г КОН в смеси 600мл воды с 600мл спирта, кипятят 15минут в присутствии 35г цинковой пыли, прибавляют 1л воды, фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор 204г БГ бромэтиламина в 350мл воды (20^oC), через 15 минут экстрагируют CH₂Cl₂, экстракт подкисляют раствором HCl в МеОН, упаривают в вакууме, прибавляют 1л пиридина, кипятят 1ч, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂ с водой, органический слой подкислюяют спиртовым раствором HCl (газа). Разбавляют 300мл спирта, упаривают в вакууме и из остатка выделяют в-во (4) [1].

К смеси (4) прибавляем КОН и получаем (5). (от себя)

Смесь 300г MnO₂ и 3л бензола кипятят 1 ч в приборе с насадкой «Дина-Старка», прибавляют 30г в-ва (5) и 85мл АсОН, кипятят 1ч, фильтруют, содержимое фильтрата промывают смесью CH₂Cl₂ – сп. (1:1), объединенный фильтрат промывают водным раствором Na₂CO₃ и водой, сушат и упаривают в вакууме, и получают в-во (6). К раствору маслянистого остатка в-ва (6) в 100мл ТГФ приливают раствор 19г КCN в 40мл воды, за 5 минут прибавляют раствор 22мл АсОН в 66мл МеОН и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂, органический слой отделяют, экстрагируют 10% НCl, кислый экстракт подщелачивают водным раствором КОН и извлекают CH₂Cl₂. Вытяжку сушат, упаривают в вакууме и получают в-во(7). К р-ру 25г (7) в бензоле прибавляют 10г АсNH-NH₂, кипятят 2 часа, отганяют бензол до конечного объема смеси 300мл и упаривают в вакууме, коричневую пасту растирают с эфиром, фильтруют, содержимое фильтрата промывают водой и эфиром и получают (8) Т.пл.=227-230^оС.

6.Получение клобазама

Синонимы: Фризиум. Т.пл.=180-182оС

Стадия 1: Получение N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-амина

Стадия 2: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 3: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-амино-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 4: Получение 7-хлор-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепина-2,4(3Н, 5Н)-диола

Стадия 5: Получение субстанции клобазама

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ

При смешивании2,4-дихлор нитробензола и анилина получим (1)

Раствор 50г (1) и 35,5г хлорангидрида ЭЭ малоновой кислоты в 50 мл С6С6, кипятят 15 часов, промывают раствором NaHCO₃, водой, упаривают в вакууме и получают 82% (2), т. пл. 83-5 ^oC (МеОН). Раствор последнего 52г (2) в МеОН гидрируют на Ni-Ренея при 20^oC и давлении 6 атм., фильтрируют, отганяют растворитель и получают 62% (3) т.пл. 108-9^oC. К раствору (3) в количестве 39 г.в 150 мл. МеОН при 20^oC добавляют 5мл. концентрированой HCl и 75мл. воды, и через 12 часов получают 60,5% (4) т. пл. 30-2^oC. К 5г. Раствора (4) в 250 мл. диоксана добавляют 1,5 гр. NaNH₂, нагревают 3 часа при 60^oC, вводят 5 гр.MeJ,натревают 6 часов при70^oC, добавляют МеОН и упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют СН₂Cl₂ 3,2 г. (5).т.пл.=180-2^oC [3].