Связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

Курсовая работа

связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

Содержание

Введение

Основная часть

Классификация

Природные эстрогены

Эстрогенные препараты стероидного строения

Эстрогенные препараты нестероидного строения

Антиэстрогенные лекарственные средства

Синтетические эстрогены

Прогестины

Естественные прогестины

Группа прегнана

Производные 19- нортестостерона эстрагенового ряда

производные 19- нортестостерона гонанового ряда

Пролекарство

Синтетические прогестины

Ингибиторы и антагонисты эстрогена и прогестерона

Средства, вызывающие овуляцию

Контрацептивные средства

Контрацептивные средства планового применения

Чистые прогестины

Мини-пили

Депо-Преператы

Комбинированные оральные контрацептивы

Полезные эффекты пероральных контрацептивов

Заключение

Список использованной литературы

 

Введение

Яичники выполняют важную гематогенную функцию, интегрированную с их гормональной активностыо. Начало функционирования яичников находится под контролем нервной системы. Развитие центров головного мозга, таких как миндалевидное тело, устраняет торможение активности клеток срединного возвышения гипоталамуса, позволяя им выделять гонадотропинрилизинг - гормон с соответствующими частотой и количеством, что стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего и латинизирующего гормонов. Вначале высвобождается небольшое количество этих двух гормонов, вызывая секрецию незначительных порций эстрогена. Это приводит к развитию молочных желез, изменению в распределении жировой ткани.

В начале каждого менструального цикла разное количество везикулярных фолликулов, каждый из которых содержит яйцеклетку, начинает увеличиваться в размерах в ответ на фолликулостимулирующий гормон. Через 5 или 6 дней один из фолликулов начинает развиваться быстрее других. Гранулезные клетки этого фолликула размножаются и под влиянием лютеонизирующего гормона синтезируют эстроген и высвобождают его в возрастающем количестве. Эстрогены подавляют выделениефолликулостимулирующего гормона и способствуют регрессии развития менее зрелых фолликулов. Секреция эстрогена достигает максимума перед самой серединой цикла, и гранулезные клетки начинают продуцировать прогестерон. Эти изменения стимулируют короткий подъем высвобождения лютеонизирующего и фолликулостимулирующего гормона, который предшествует овуляции. После разрыва фолликула яйцо попадает в брюшную полость в районе маточных труб. Полость разорвавшегося фолликула заполняется кровью, a лютеонизированная оболочка и гранулезные клетки пролиферируют и замещают кровь, формируя желтое тело. Клетки этой структуры продуцируют эстроген и прогестерон во время оставшейся части цикла и далее, если возникает беременность. Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело начинает дегенерировать и прекращает продукцию гормонов превращаясь в конце концов в белое тело.

Яичники обычно со временем прекращают свою гематогенную и эндокринную функцию. Эти изменения сопровождаются прекращением маточных кровотечений (менопаузой), что происходит в среднем в возрасте 52 лет. Хотя яичники перестают секретировать эстрогены, у многих женщин они имеются в значительной концентрации вследствие превращения надпочечниковых стероидов в эстрон и эстрадиол в жировой ткани. [2].

Основная часть

Классификация

1. Природные эстрогены

1.1 Эстрогенные препараты стероидного строения

1.2 Эстрогенные препараты нестероидного строения

1.3 Антиэстрогенные лекарственные средства

2. Синтетические эстрогены

3. Прогестины

3.1 Естественные прогестины

3.2 Группа прегнана

3.3 Производные 19- нортестостерона эстранового ряда

3.4 производные 19- нортестостерона гонанового ряда

3.5 Пролекарство

4. Синтетические прогестины

5. Ингибиторы и антагонисты эстрогена и прогестерона

6. Средства, вызывающие овуляцию

7. Контрацептивные средства

 

Природные эстрогены

Эстрогенной активностью обладает большое количество химических веществ. Помимо различных стероидных эстрогенов животного происхождения синтезировано большое количество нестероидных эстрогенов. Эстрогенная активность характерна для многих фенолов. Она обнаружена у различных биологических образований, найденных в морских отложениях, а также у отдельных видов клевера.

Главными эстрогенами, вырабатываемыми организмом женщины, являются эстрадиол, эстрон, эстриол. Основной продукт секреции яичников - эстрадиол. В течение первой части менструального цикла эстрогены продуцируются в фолликулах яичников оболочковыми клетками. После овуляции эстрогены синтезируются гранулезными клетками желтого тела; и пути их биосинтеза несколько различаются. Вo время беременности эстрогены в большом количестве синтезируются фетоплацентарным комплекcoм. Синтезируемый им эстриол высвобождается в кровь матери и экскретируется в мочу. Повторные определения содержания эстриола в материнской моче позволяют оценить состояние плода. Одним из наиболее богатых естественных источников получения эстрогенных веществ являются жеребцы, у которых этих гормонов вырабатывается больше, чем у беременных кобыл или беременных женщин.

Количество вырабатывающегося у здоровых женщин эстрадиола изменяется во время менструального цикла: в ранней фолликулярной фазе его концентрация низкая - 50 пг/мл, а во время преовуляторпого пика увеличивается до 350-850пг/мл. [4].

  Фармакокинетика

При попадании в циркуляцию эстрадиол прочно связывается с 2-глобулином и с меньшей аффинностью - с альбумином. Связанный эстроген относительно плохо диффундирует в клетку, поэтому физиологически активной является только свободная фракция гормона. В печени и других тканях эстрадиол превращается в эстрон и эстриол и их 2-гидроксилированные производные и конъюгированные метаболиты и экскретируется в желчь. Однако коньюгаты могут гидролизоваться в кишечнике с образованием активных реабсорбируемых соединений. Катехолэстрогены служат нейротрансмиттерами в центральной нервной системе. Они конкурируют за катехол-О-метилтрансферазу и в высокой концентрации подавляют инактивацию катехоламинов этим ферментом. В небольшом количестве эстрогены экскретируются в грудное молоко кормящих матерей.

Так как основное количество эстрогенов и их активных метаболитов экскретируется в желчь и реабсорбируется из кишечника, при пероральном приеме в результате энтеропеченочной циркуляции наблюдается значительное преобладание печеночных эффектов над периферическими. Если необходим периферический эффект эстрогенов, в частности у женщин после менопаузы, печеночные эффекты можно минимизировать, используя другие пути введения: вагинальный, трансдермальный или инъекционный. [3].

Физиологические эффекты

Эстрогены требуются для нормального полового созревания женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков. Эстрогены активируют развитие стромы и протоков молочных желез, влияют на рост подмышечных и лобковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения. Большие количествa эстрогенов стимулируют также развитие пигментации кожи, что более выражено в области сосков и половых органов.

Помимо действия на рост мускулатуры матки эстрогены также играют важную роль в развитии эндометрия. Постоянное и длительное воздействие эстрогенов приводит к аномальной гиперплазии эндометрия, которая обычно сопровождается аномальными кровотечениями.

Эстрогены дают ряд важных метаболических эффектов. Они частично отвечают за поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин, подавляют резорбцию костей, существенно влияют на абсорбцию веществ в кишечнике, так как снижают его перистальтику.

Наряду со стимуляцией синтеза ферментов и факторов роста, приводящих к росту и дифференциации матки, эстрогены оказывают влияние на продукцию и активность многих белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, так как в ней наиболее высока концентрация; таких белков, как транскортин, тироксин, глобулин, трансферрин, фибриноген. Эти изменения приводят к повышению концентрации циркулирующих тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди и других веществ. Эстрогены повышают свертываемость крови. Установлены многочисленные изменения факторов свертываемости при эстрогенной терапии, включая повышение содержания в плазме факторов II, VII, IX и X и снижение содержания антитромбина 3 частично в результате, печеночных эффектов.

Эстрогены изменяют состав лнпидов плазмы повышается содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), несколько стнижается содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) уменьшается концентрация холестерина. [2].

Клиническое использование

Первичный гипогонадизм

Лечение первичного гипогонадизма обычно начинают в возрасте 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков и менструаций, оптимального роста и предотвращения психологических последствий задержки полового созревания. Терапия начинается с низких доз эстрогенов 3 мг конъюгированных эстрогенов или 5-10 мкг, которые назначают с первого по двадцать первый день каждого месяца. После завершения роста организма постоянная терапия в основном состоит из назначения эстрогенов и прогестинов.

Гормональная терапия в постменопаузном периоде

Кроме признаков и симптомов, следующий сразу же за прекращением нормальной функции яичников, таких как прекращение менструаций, возомоторные симптомы и атрофия половых органов, имеют место и истончение костей, изменение состава липидов, способствующее развитию сердечнососудистых заболеваний.

Когда прекращается нормальное функционирование яичников и концентрация эстрогенов падает в результате менопаузы, происходит резкий подъем концентрации в плазме холестерина и ЛПНП. Значительно изменяется содержание ЛПОНП и триглицеридов. Так как сердечнососудистые заболевания являются наиболее частой причиной смертности в данной возрастной группе, риск заболеваний составляет главную проблему при решении вопроса о целесообразности проведения гормональной терапии и влияет на выбор назначенного гормона. Благоприятное действие заместительной эстрогенной терапии на липиды и липопротеиды крови приводит к снижению частоты инфарктa миокарда па 50 % и инсультов на 40 %.

Развитие остеопороза зависит от количества костной ткани в начале этого процесса, от потребления кальция и от уровня физической активности. Риск остеопороза максимален у худых курильщиков, лиц кавказской расы, у малоактивных людей, при низком потреблении кальция, а также при семейной предрасположенности.

Эстрогены должны использоваться в минимальных эффективных дозах. Рекомендуемые дозы составляют 0.3-1.25 мг/день конъюгированных эстрогенов или 0.01-0.02 мг/день этинилэстрадиола. Для получения максимального эффекта необходимо начать терапию как можно раньше после наступления менопаузы. Пациентки с низким риском возникновения остеопороза, у которых проявляется только легкий атрофический вагинит, могут получать терапию местными средствами. Вагинальный путь введенияиспользуют и при лечении нарушений мочевого тракта. Эти препараты необходимо назначать циклами.

Лечение эстрогенами связано с повышением риска возникновения карциномы эндометрия. Назначение прогестиновых препаратов совместно с эстрогенами предотвращает гиперплазию эндометрия и значительно снижает риск возникновения рака. Если эстроген вводится первые 25 дней месяца и в течение последних 10-14 дней добавляется прогестин медроксипрогестерон (10 мг/день), риск возникновения рака снижается в два раза. Если прогестин вызывает седацию или другие нежелательные эффекты, его дозу cнижают до 2.5-5 мг в последние 10 дней цикла.

Ежедневное назначение 0.625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов и 2.5-5 мг медроксипрогестерона устраняет циклические кровотечения и вазомоторные симптомы, предотвращает атрофию половых органов, поддерживает плотность костей и улучшает липидный состав плазмы с небольшим снижением концентрации ЛПНП и повышением концентрации ЛПВП. Основным недостатком постоянной терапии является необходимость проведения биопсии матки, если после нескольких первых месяцев лечения возникают кровотечения.

Эстрогены можно назначать интравагинально и трансдермально, что снижает соотношение печеночных и периферических эффектов. [3].

Побочные эффекты

При терапевтическом использовании эстрогенов наблюдаются следующие побочные эффекты: постменопаузные кровотечения, часто отмечаются тошнота и огрубление молочных желез, чего можно избежать, максимально снижая дозу. Возможна также гиперпигментация, мигрень, гипертензия и заболевание желчного пузыря.

В результате длительного приема эстрагенов возможно небольшое повышение риска развития рака молочной железы. Несмотря на то, что фактор риска мал (1.25), его необходимо учитывать, поскольку эта опухоль возникает у 10 % женщин. У больных получающих эстроген, повышается риск возникновения карциномы эндометрия. Степень риска изменяется в зависимости от длительности терапии и дозы: так, риск в 15 раз выше у больных, принимающих большие дозы эстрогена в течение 5 лет и более, тогда как у больных, получающих в течение непродолжительного периода низкие дозы, риск повышается только в 2-4 раза. Применяя одновременно прогестин, можно не только предотвратить повышение риска, но фактически снизить частоту возникновения рака эндометрия ниже средней по всей популяции.

Известен ряд случаев развития аденокарциномы влагалища у молодых женщин, чьи матери получали большие дозы диэтилстильбэстрола на ранних сроках беременности. Этот тип рака характерен для женщин в возрасте 14-44 лет. Также его прием увеличивает вероятность бесплодия, внематочной беременности и преждевременных родов. Этот препарат можно использовать только для лечения рака или в качестве посткоитального контрацептива. [6].

Противопоказания

Эстрогены нельзя назначать больным с эстрогензависимыми новообразованиями, такими как карцинома эндометрия, или пациенткам с карциномой молочной железы или высоким риском ее развития. Их необходимо избегать при генитальных кровотечениях неустановленной природы, заболеваниях печени или тромбоэмболических нарушениях в анамнезе. [5].

  Дозы и лекарственные средства

Эстрогены вызывают практически одинаковые гормональные эффекты, но степень их выраженности зависит от конкретного препарата и пути введения. Как уже отмечалось, эстрадиол является наиболее активным эндогенным эстрогеном и имеет наиболее высокий аффинитет к эстрогенным рецепторам. Его метаболиты эстрон и эстриол оказывают слабое действие на матку. Обнаружено, что другой важный метаболит эстрадиола, 2-гидроксиэстрон (катехолэстроген), выполняет в головном мозгу функции нейромедиатора. Кроме того, он конкурирует с катехоламинами за катехол-О-метилтрансферазу и ингибирует тирозингидроксилазу. Вследствие этого препараты, содержащие эстрон и эстрадиол, дают больше центральных эффектов, чем синтетические эстрогены, метаболизируемые другим путем. [2].