ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА

5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА

Диагноз СР, заподозренный на основании клинических данных, может быть подтвержден при биопсии печени. При этом характерно наличие мельчайших жировых капелек в гепатоцитах при отсутствии воспалительной клеточной реакции. При электронной микроскопии отмечается расширение эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Характерно исчезновение депонируемого гликогена.

На конференции Национальных институтов по проблемам развития здравоохранения при обсуждении вопросов диагностики и лечения СР было сделано следующее заключение: у детей старше 1 года диагноз синдрома может ставиться на основании клинических и лабораторных данных, а биопсия печени не является необходимой во всех случаях. Проведение биопсии рекомендуется у младенцев до 1 года, у детей с рецидивами или атипичными проявлениями заболевания (без продромального периода, без рвоты), а также в случаях семейного заболевания или планирования недостаточно обоснованных терапевтических вмешательств. Некоторые исследователи отмечают патогномоничные изменения в митохондриях при мышечной биопсии; они полагают, что такие биоптаты могут служить альтернативной тканью при подтверждении диагноза СР.

6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальная диагностика включает заболевания, сопровождающиеся нарушением функции ЦНС и печени; они перечислены ниже.

Фульминантная печеночная недостаточность. Она может быть связана с инфекцией (вирусный гепатит) или интоксикацией (лекарства или токсические вещества). Медикаментозный гепатит, напоминающий синдром Рейе, может быть вызван салицилатами, ацетаминофеном, изопропиловым спиртом и вальпроатом. В пользу СР в подобных случаях говорят отсутствие желтухи и характерные изменения в биоптатах печени.

Пакреатическая энцефалопатия. Это весьма редкое заболевание, характеризующееся спутанностью сознания во время приступа острого панкреатита.

Инфекционное поражение ЦНС. Вирусные и бактериальные энцефалиты или менингиты могут сопровождаться рвотой и летаргическим состоянием. С синдромом Рейе легко спутать ветряночный энцефалит, однако отсутствие поражения печени говорит в пользу энцефалита.

Врожденные ошибки метаболизма. Возможное наличие врожденных ошибок метаболизма следует иметь в виду у маленьких детей с синдромом Рейе, а также в семейных случаях заболевания и при рецидивах. Метаболические дефекты нарушения в цикле мочевины (дефицит орнитинкарбамилтрансферазы и карбамилфосфатсинтетазы), нарушения со стороны органических кислот (глутаровая ацидурия и изовалериановая ацидемия) и системный дефицит карнитина.

В тех случаях, когда клинические и лабораторные данные не позволяют с уверенностью провести дифференциальную диагностику, решающее значение приобретает биопсия печени.

7. СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

После лабораторного подтверждения предполагаемого диагноза следует определить клиническую стадию заболевания. Lovejoy и соавт. предложили классификацию этих стадий, которая помогает определить необходимую степень агрессивности терапевтического вмешательства.

Стадия 0

Биохимические дисфункции при отсутствии клинических синдромов. Выявление аномалий при биопсии печени.

Стадия I

Рвота, летаргическое состояние, сонливость, нарушение функции печени. Смертность составляет менее 5 %.

Стадия II

Дезориентация, бред, агрессивность, гипервентиляция, повышение глубоких сухожильных рефлексов, дисфункция печени. Наблюдаются повышенная возбудимость больного, тахипноэ, тахикардия, лихорадка, потливость и расширение зрачков.

Стадия III

Коматозное состояние, повышение частоты дыхания, декортикальная ригидность, интактные зрачковые и окуловестибулярные рефлексы, дисфункция печени. Смертность составляет 50-60 %.

Стадия IV

Углубляющаяся кома, децеребральная ригидность, отсутствие окуловестибулярных рефлексов, потеря роговичных рефлексов, минимальные нарушения функции печени.

Стадия V

Судороги, потеря глубоких сухожильных рефлексов, остановка дыхания, потеря мышечного тонуса. Дисфункция печени отсутствует. Смертность в этой группе составляет 95 %.

Определение стадии заболевания на основании данных ЭЭГ не отличается специфичностью и не облегчает диагностики, но оно может иметь определенное прогностическое значение. В неврологической симптоматике отмечаются сдвиги (стадийная динамика) от переднего рострального бугорка таламуса в каудальном направлении. Судороги связаны с дисфункцией ствола мозга. Плохие прогностические признаки включают нижеперечисленное.

Быстрое протекание первых трех клинических стадий.

Возникновение судорог уже на III стадии заболевания.

Исходный уровень аммиака выше 300 мкг/мл.

Протромбиновое время, составляющее 13—14 секунд, превышает контрольные значения.

Увеличение давления спинномозговой жидкости в III стадии.

Третий тип ЭЭГ.

 

8. ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

У некоматозных больных с синдромом Рейе на I или II стадии проводится поддерживающее лечение с внутривенным введением жидкости (10 % декстроза) и наблюдением в условиях стационара. Лечение коматозных больных направлено на предупреждение (или устранение) возможных летальных осложнений, таких как повышение внутричерепного давления. При синдроме Рейе наблюдалось несколько случаев грыжевого ущемления основания мозга, несмотря на выраженное набухание и уплощение мозговых извилин. Следует добавить, что повреждение нейронов представляется вполне обратимым; некроз нейронов при аутопсии невелик.

Повышение внутричерепного давления предполагается при наличии на КТ-сканах шелевидных желудочков и документируется с помощью ВЧД-монитора (субарахноидальный или эпидуральный датчик или внутрижелудочковый катетер). С помощью катетера внутричерепное давление передается с датчика на регистрирующее устройство; кроме того, катетер позволяет осуществить одномоментный забор СМЖ. Этому методу отдается предпочтение во многих центрах, однако введение катетера представляет определенные трудности ввиду небольших размеров мозговых желудочков. Кроме того, его применение сопряжено с повышенным риском возникновения кровотечения и инфекции.

Главной задачей на этом этапе является поддержание внутричерепного давления на уровне ниже 15 торр. Церебральный кровоток нередко нарушается при падении церебрального перфузионного давления ниже 50 торр. Церебральное перфузионное давление равняется среднему артериальному давлению [диастолическое давление + ¹/3 (систолическое давление минус диастолическое)] минус внутричерепное давление.

Ниже перечислены мероприятия, проводимые при повышении ВЧД и необходимые для обеспечения адекватной перфузии мозга.

1.         Голова больного должна быть приподнята на 30°, что обеспечивает адекватный венозный отток из мозга и способствует уменьшению его вазогенного набухания.

2.         Для поддержания Р_СО2 в пределах от 20 до 25 торр могут использоваться интубация и контролируемая вентиляция с респиратором. Это обеспечивает оптимальную вазоконстрикцию и уменьшает внутричерепной объем за счет сокращения кровотока. Дальнейшее снижение Р_с02 (менее 20 торр) может чрезмерно уменьшить мозговой кровоток и привести к церебральной аноксии.

3.         Возможно применение мышечной релаксации с помощью бромида панкурониума (0,1—0,2 мг/кг) для облегчения механической вентиляции и предупреждения повышения внутричерепного давления, связанного с двигательной активностью.

4.         Фуросемид может быть назначен перорально в дозе 1— 2 мг/кг в день в несколько приемов через каждые 6—8 часов; возможно его внутримышечное или внутривенное введение (0,5—1,0 мг/кг в день) в дробных дозах каждые 2 часа; максимальная доза — 80 мг. Точный механизм действия фуросемида не вполне ясен. Отмечаются его немедленные эффекты: размеры зрачков уменьшаются уже через несколько минут после введения дозы. Это наблюдается до начала его диуретического действия.

5.         Маннитол может вводиться как болюс в 1—2 г/кг внутривенно в течение 30—60 минут. Возможно также назначение длительной инфузии маннитола из расчета 1—2 г/кг в час (или 13 г/ч на 1,73 м²). Целью продолжительной инфузии маннитола является поддержание сывороточной осмоляльности 310 мОсм. Альтернативой введению маннитола является пероральное назначение глицерола в дозе 1—2 г/кг каждые 4—6 часов. Правда, он может вызвать раздражение желудочно-кишечного тракта. Молекулы глицерола меньше, чем у маннитола, поэтому они могут участвовать в окислительном фосфорилировании.

6.         Дексаметазон обычно назначается в дозе 0,25—0,5 мг в день (в дробных дозах каждые 4—6 часов). Дозировку препарата можно увеличить до I мг/кг в день. Теоретически механизм действия дексаметазона состоит в стабилизации сосудистых мембран и предупреждении утечки жидкости. Но поскольку отек мозга при СР связан скорее с цитотоксическим, нежели с сосудистым повреждением, неясно, каким образом проявится эффективность дексаметазона. Предполагается, что она связана со стабилизацией внутриклеточных мембран или с уменьшением продукции спинномозговой жидкости.

7.         Фенобарбиталовая кома может быть вызвана внутривенным введением препарата: вначале болюс в 3—5 мг/кг, а затем 2,5 мг/кг каждые 2 часа. Необходим сывороточный контроль концентрации фенобарбитала для ее поддержания на уровне 3,5 мг/дл. Как полагают, фенобарбитал снижает церебральный кровоток и интенсивность метаболических процессов в мозге. Его использование резервируется для детей, у которых повышенное внутричерепное давление не удается снизить другими методами.

8.         Если при искусственной вентиляции предполагается использование положительного давления в конце выдоха, значения давления должны быть минимальными во избежание нарушения церебрального венозного возврата. Не следует проводить слишком активную физиотерапию, так как при этом повышается внутричерепное давление. Применяются лишь легкая вибрация и отсасывание, позволяющее удалить слизистые пробки и облегчить вентиляцию легких.

Помимо контроля повышенного ВЧД у детей с синдромом Рейе возможно проведение ряда других лечебных мероприятий.

1. Жидкостная терапия. В отношении адекватной жидкостной терапии единого мнения нет. Так, одни считают, что ребенок должен находиться полностью на искусственном введении жидкости, другие же утверждают, что больной должен получать от ²/3 до ³/4 поддерживающего объема жидкости. Независимо от выбранного режима необходимо поддерживать диурез как минимум на уровне 0,5 мл/кг в час во избежание почечной не достаточности.

2. Использование гипертонического раствора глюкозы. Для обеспечения метаболического субстрата рекомендуется введение гипертонического раствора глюкозы (10—15 %). Возможно дополнительное назначение инсулина из расчета 1 ЕД на 5 г глюкозы, однако у большинства больных, по-видимому, имеет место гиперинсулинемия и они не нуждаются в экзо генном инсулине. Инсулин способствует снижению уровня свободных жирных кислот, стимулируя активность липопротеинлипазы.

3. Нарушения коагуляции. Для коррекции коагулопатии применяется витамин К (5 мг внутривенно или внутримышечно каждые 12 ч). Возможно использование свежезамороженной плазмы в дозе 5 мл/кг, особенно если предусматривается проведение каких-либо инвазивных процедур, например биопсии печени или канюляции субарахноидальнего пространства.

4. ЦВД-линия. Установление центрально-венозного катетера для мониторинга ЦВД целесообразно у больных с ограничением введения жидкости. ЦВД должно поддерживаться в пределах от 4 до 6 см вод.ст. во избежание почечных осложнений, связанных с дегидратацией.

5. Предупреждение язвообразования. Больные с синдромом Рейе имеют риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения и язвы. Желудочно-кишечное кровотечение усугубляется сосуществующей коагулопатией. Возможно введение антацидов через назогастральную трубку или лечение с помощью циметидина.

6. Стерилизация кишечника. Для уменьшения кишечной микрофлоры и продукции аммиака может использоваться неомицин (500 мг через назогастральную трубку каждые 6 часов) или лактулоза.

Дополнительные мероприятия, проводимые с вариабельными результатами, включают обменное (полное) переливание (удаление крови с ее замещением на короткий период времени физиологическим раствором), перитонеальный диализ (60 % смертность) и обменную гемотрансфузию с использованием свежей гипаринизированной крови. Ни один из этих методов не имеет доказанных преимуществ.

9. ОСЛОЖНЕНИЯ

Двумя дополнительными осложнениями, которые могут наблюдаться при синдроме Рейе, являются почечная недостаточность и панкреатит. Хотя в почках часто обнаруживаются патологические изменения, почечная недостаточность является необычным осложнением. Наблюдаемые изменения ограничиваются почечными канальцами и носят обратимый характер, поэтому почки детей, умерших от СР, используются для трансплантации. В трех случаях почечной недостаточности при синдроме Рейе, которые были описаны в литературе, у больных имела место и коагулопатия, а почечная недостаточность весьма напоминала гемолитический уремический синдром.

Панкреатит возникает примерно в 1 из 25 случаев синдрома Рейе; заболевание может прогрессировать до острого геморрагического панкреатита. Предвестниками начала острого панкреатита у таких больных могут быть гипертензия, гиперкальциемия и нестабильность глюкозы в крови. Роль стероидов в провоцировании панкреатита неясна. У некоторых больных с СР может иметь место наследственная предрасположенность к развитию панкреатита.

В легких также могут обнаруживаться некоторые аномалии при утолщении альвеолярной стенки и альвеолярно-капиллярном блоке, но это, по-видимому, не вызывает появления симптомов.

10. ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ФАЗА

Длительность коматозного состояния весьма вариабельна, но в типичных случаях оно сохраняется в течение 24—96 часов. Некоторые дети, однако, остаются в бессознательном состоянии в течение нескольких недель.

Прекращение мероприятий, направленных на регуляцию внутричерепного давления, возможно лишь, после того как ВЧД удерживается на уровне 15—20 торр в течение 24 часов. Если же ВЧД возрастает, то поддерживающие мероприятия должны быть возобновлены.

1. Интенсивность вентиляции может быть снижена, что обеспечит повышение РСО₂ на 5 мм рт.ст. каждые 4—6 часов вплоть до нормализации его показателей.

По достижении этого уровня введение бромида панкуро-ниума может быть прекращено.

Болюсное введение маннитола может осуществляться с более длительными интервалами: сначала каждые 8 часов, затем каждые 12 часов, а потом 1 раз в сутки.

Доза кортикостероидов уменьшается на 50 % в день.

Может быть прекращена искусственная вентиляция.

Катетер или канюля (для измерения ВЧД) удаляется.

Введение седативных препаратов может быть прекращено.

Прекращается введение глюкозы и кислорода.

 

11. ПРОГНОЗ

Прогноз при синдроме Рейе значительно улучшился; по данным Центра по контролю заболеваемости, смертность при СР снизилась в среднем с 40 % в 1973 году до 25 % в 1981 году. Правда, это не относится к младенцам до 1 года и детям, госпитализированным на V стадии СР. Что касается остальных детей, прогноз в отношении их выживаемости и нормализации неврологического статуса может считаться отличным, несмотря на тяжелые нарушения при начальном обследовании. Раннее распознавание СР и своевременное проведение соответствующего лечения служат основой благополучного исхода заболевания у таких детей.

ЛИТЕРАТУРА

1.         Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ./Под Н52 ред. Дж. Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. — М.: Медицина, 2001.

2.         Внутренние болезни Елисеев, 1999 год