Оценка связи комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с туберкулезом и бронхиальной астмой

3.4. Оценка связи комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с туберкулезом и бронхиальной астмой

Спектр изоформ определяет соотношение метаболических путей биотрансформации ксенобиотиков и спектр образуемых метаболитов. В результате генетически обусловленного полиморфизма этих ферментов может возникать дефицит либо значительная активность отдельных изоформ, что определяет риск развития заболевания. Знания о физиологической функции ферментов метаболизма ксенобиотиков, свидетельствующие о четкой и скоординированной работе I и II фаз биотрансформации, позволяют предположить, что наиболее важная информация об их роли в патогенезе заболеваний будет получена при анализе носителей определенных сочетаний генотипов.

Поэтому, кроме анализа ассоциаций БА и ТБ с отдельными полиморфными вариантами генов GSTT1, GSTM1, GSTP1, CYP2E1 и CYP2C19 в данном исследовании были также изучены ассоциации различных комбинаций генотипов с заболеваниями (табл. 13, 14).

Комбинации генотипов GSTM1+ и GSTT1+, GSTT1+ и CYP2C19 *1/*1, GSTM1+ и CYP2E1 Т/Т, CYP2C19*1/*1 и CYP2E1 C1/C1 можно охарактеризовать, как генетические факторы устойчивости к возникновению БА. Объяснением резистентности к патологии для носителей сочетания функциональных генотипов GSTM1+/GSTT1+, может быть их функциональная значимость в отношении всей системы метаболизма, способствующая своевременной утилизации ксенобиотиков, оказывающих вредное воздействие на организм, следствием которого может быть увеличение риска развития БА. Протективное сочетание генотипов генов ферментов I фазы CYP2C19 и CYP2E1, позволяет предположить участие в метаболизме возможных триггеров БА, исходя из знаний об их функции в организме. Во всех остальных случаях протективная роль комбинаций генотипов в отношении БА показана при сочетании аллелей генов, которые обеспечивают нормальное функционирование соответствующих ферментов системы метаболизма обеих фаз. В отношении ТБ протективную роль показали следующие комбинации генотипов: GSTM1 0/0 и CYP2E1 Т/А, GSTP1 G/G и CYP2E1 Т/Т, GSTP1 G/G и CYP2E1 C1/C1 (табл. 13).

Таблица 13

Протективные комбинации генотипов в отношении развития бронхиальной астмы и туберкулеза

Примечание. OR – значение отношения шансов; 95% CI – 95% доверительный интервал; р –достигнутый уровень значимости по точному тесту Фишера.

Отмечена «общая» комбинация генотипов GSTM1+ и GSTP1 G/G, оказывающая протективную роль как в отношении развития БА (OR=0,10; 95% CI: 0,0-0,76; p=0,018), так и ТБ (OR=0,37; 95% CI: 0,14-0,98; p=0,045) (табл. 13). Несмотря на то, что согласно TDT, отмечено предпочтительное наследование аллеля 313G гена GSTP1 у больных БА, гомозиготы по этому аллелю в сочетании с функциональным генотипом гена GSTM1 показывают устойчивость к развитию заболевания. Возможно, что наличие особенностей ферментов метаболизма, таких как множественность форм и перекрывающаяся субстратная специфичность, позволяют существенно восполнить дефекты индивидуального фермента в метаболизме ксенобиотиков активностью других.

При анализе комбинаций генотипов полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков установлены сочетания генотипов, предрасполагающие к развитию БА (табл. 14).

Таблица 14

Комбинации генотипов, предрасполагающие к развитию бронхиальной астмы

Примечание. OR – значение отношения шансов; 95% CI – 95% доверительный интервал; р – достигнутый уровень значимости по точному тесту Фишера.

Выявлена комбинация генотипов GSTM1 0/0 и CYP2E1 Т/А, являющаяся фактором риска развития БА (OR=3,18; 95% CI: 1,31-7,87; р=0,008). В данном случае можно предположить наличие взаимосвязанной регуляции между двумя соответствующими ферментами глутатионовой S-трансфераза и цитохрома Р450. По этому поводу имеются данные о скоординированной экспрессии GSTM1 и GSTM3 в легочной ткани человека [Anttila et al., 1995], а также о более высокой активности CYP1A2 у индивидуумов с нулевым генотипом GSTM1 [MacLeod et al., 1997]. Стоит отметить, что эта же комбинация генотипов показала в отношении развития ТБ протективное значение (OR=0,15; 95% CI: 0,06-0,42; р=0,000). Видимо такая комбинация определяет неэффективный/эффективный метаболизм различных триггеров БА и ТБ эндогенного и экзогенного происхождения.

Возможно, высокий риск для носителей комбинации генотипов GSTТ1+ и GSTМ1 0/0 (OR=1,89; 95% CI: 1,13-3,19, р=0,015) получен вследствие высокой важности для данного заболевания GSTM1, и даже наличие функционального генотипа GSTT1 не снижает риск развития заболевания. Можно предположить, что соответствующие ферменты могут также метаболизировать различные по химической структуре молекулы, тогда именно субстраты для GSTМ1 могут быть триггерами БА и присутствие функционального генотипа GSTT1 никаким образом не оказывает влияния на сохранение состояния здоровья.

Среди всех проанализированных комбинаций полиморфных вариантов генов не показано ни одного сочетания, имеющего патогенетическую значимость в развитии ТБ.

В заключение следует сказать, что при сравнении сочетаний генотипов генов ферментов I и II фаз метаболизма для различных по этиопатогенезу заболеваний отмечена общая протективная комбинация генотипов GSTM1+ и GSTP1 G/G в развитии ТБ и БА. Для ТБ не показано ни одного патогенетически значимого сочетания генотипов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков. Кроме того, комбинация генотипов GSTM1 0/0 и CYP2E1 Т/А являющаяся фактором риска развития БА, для ТБ оказывает протективную роль.