Функционирование пептидергической системы при онкологических заболеваниях

1.3 Функционирование пептидергической системы при онкологических заболеваниях

Злокачественный рост характеризуется изменением активности и спектра ферментов. Ферментный спектр обусловлен локализацией, гистоцитогенезом и степенью дифференцировки опухоли. Если в дифференцированной опухоли ферменты соответствуют таковым данного органа или ткани, то при низкой степени дифференцировки активность и спектр ферментов значительно изменены. Большое значение придается ферментам в инвазии опухолевых клеток. В трансформированных клетках протеиназ синтезируется заметно больше, чем в нормальных клетках. При ряде злокачественных новообразований наблюдается выход пептидаз в межклеточное пространство и увеличение их активности. В сыворотке больных со злокачественными опухолями можно часто обнаружить увеличение активности одних ферментов и уменьшение других. Источником увеличения активности ферментов в сыворотке может являться усиленное выделение его опухолью в кровяное русло. При изучении локализации пептидазной активности в опухолях человека высокая пептидазная активность была выявлена в периферических отделах инвазивно растущих опухолей [19,26,27,41,59].

В процессе онкогенеза участвуют матриксные металлопротеазы (ММП). Транскрипция этих ферментов зависит от целого ряда факторов: цитокинов, факторов роста и некроза опухолей, химических агентов. Участие ММП в опухолевой трансформации, а также в процессах инвазии и метастазирования хорошо доказано in vitro и in vivo. Установлено, что экспрессия ММП коррелирует с деструктивными изменениями в матриксе и с туморогенным фенотипом клеток, а также зависит от вида опухоли и ткани. ММП могут участвовать в процессе канцерогенеза, воздействуя на различные пути передачи сигнала в клетке, основные компоненты соединительнотканного матрикса, на межклеточные взаимодействия, а также продуцируя различные биологически активные молекулы [35]. В опухолевых клетках может образовываться большое количество коллагеназы (представитель семейства ММП), мишенью действия которой является коллаген, представляющий собой барьер для распространения опухолевого процесса. Ингибитор её активности способен ограничивать инвазивность опухолевых клеток. Таким образом, коллагеназы ассоциированы с возникновением метастазирующего фенотипа клеток и играют ключевую роль в процессах инвазии и метастазирования. В процесс неопластической трансформации вовлечены лизосомные цистеиновые протеиназы. Ферменты деградируют многие белки и компоненты внеклеточного матрикса, осуществляют деструкцию ткани. Эти протеиназы осуществляют протеолиз короткоживущих белков, которые регулируют злокачественный рост [29,33,35,55,60].

При раке молочной железы, раке легкого и раке толстой кишки увеличенный уровень коллагеназы типа IV (матриксной металлопротеиназы типа 2, желатиназы A) - один из признаков высокого риска метастазов.

При раке мочевого пузыря повышение уровня коллагеназы типа IV в крови соответствует увеличению массы опухоли [33].

Многие опухоли характеризуются повышенной продукцией коллагеназы I типа, гидролизующей основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса и соединительной ткани [35].

Отмечено изменение изоферментного спектра аминопептидазы. При раке легких исчезает изофермент I растворимой аминопептидазы. При злокачественных опухолях печени и желудка появляется новый пик активности фермента [18]. В лейкозных клетках, полученных от больных разными формами лимфопролиферативных заболеваний, обнаружены аминопептидазы по крайней мере двух видов: металло- и SH-зависимые ферменты. В кроветворных клетках была обнаружена аминопептидаза N, главным образом, в популяциях миелоидно-моноцитарного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки, и рассматривалась как маркер этих клеток. Активность лейцил-аминопептидазы (ЛАП) усиливается в ранние сроки после наступления холестаза (механическая желтуха, вызванная злокачественными новообразованиями). Наибольшее усиление активности фермента при закупорке общего желчного протока опухолью, раке поджелудочной железы [1,8,12]. При новообразованиях печени, наблюдается увеличение активности лейцил–аминопептидазы сыворотки. В меньшей степени активность ЛАП увеличивается при метастатических поражениях печени. У 46 % больных с опухолями описано увеличение активности фермента в моче. Но его исследование не имеет диагностического значения при новообразованиях ротовой полости и области шеи [1,26].

На поздних стадиях рака легких может быть выявлено снижение активности АПФ[47,48].

При раке щитовидной железы (РЩЖ) в ткани (операционный материал) наблюдался значительный рост активности сериновых и цистеиновых протеолитических ферментов. Активность сериновых протеиназ при РЩЖ в 6 раз превышала таковую в контрольной ткани. Активность цистеиновых протеиназ при РЩЖ в 6 раз была выше, чем в контрольной ткани. Это послужило основанием для использования данных показателей как дополнительных критериев РЩЖ [35,39].

У женщин со II стадией злокачественного поражения эндометрия исследовалась пептидгидролазная активность сыворотки крови. Исследования, проведенные в разновозрастных группах доноров, не выявили достоверных изменений в активности изучаемых протеиназ. Активность трипсиноподобных протеиназ в сыворотке крови достоверно увеличивалась у онкобольных женщин и имела тенденцию к увеличению с возрастом. Активность лизосомных катепсиноподобных протеиназ в сыворотке крови онкологических больных в 2,5-2,7 раза выше по сравнению с аналогичными показателями здоровых женщин, что может свидетельствовать об инвазивной стадии данного процесса, который характеризуется нарушением целостности здоровой ткани и стабильности клеточных мембран. С другой стороны данный процесс может сопровождаться усилением биосинтеза изучаемых протеиназ или снижением биосинтеза их эндогенных ингибиторов [19,35].

В облученной опухолевой ткани при раке почки было обнаружено, повышение активности ингибиторов сериновых и цистеиновых протеиназ в 4 и 5,5 раз, и снижение ферментативной активности на 74% и 45% для сериновых и цистеиновых протеиназ, соответственно. При сопоставлении активности протеолиза в опухолевой ткани после лучевой терапии и в необлученной опухолевой ткани обнаружено снижение ферментативной активности сериновых и цистеиновых протеиназ. Их активность под влиянием лучевой терапии уменьшалась, составляя всего 7% и 20% от активности до облучения, и после облучения не изменялась, а активность ингибитора цистеиновых протеиназ – увеличивалась в 2 раза [35,59,60].

При злокачественных образованиях толстой кишки активность нейтральных и кислых протеиназ в опухолевой ткани в 1,76 – 2 раза выше, чем в неизмененной ткани кишки. После предоперационного облучения прямой кишки активность протеиназ в облученной опухоли оказывается в 2,8 – 3,58 раза ниже, чем в опухоли не подвергнутой облучению [1,11].

В сыворотке крови онкологических больных (рак легкого, рак молочной железы) исследовали некоторые компоненты калликреин-кининовой системы, а также активность "нейтральных" и "кислых" протеаз и их ингибиторов до и после терапевтического нейтронного облучения. Исследования показали, что предоперационное облучение быстрыми нейтронами на область первичного очага тормозит процессы кининообразования в крови онкологических больных: на 20% снижается уровень калликреина на фоне увеличения содержания неактивного профермента. Общая активность сериновых протеиназ остается неизменной, однако отмечается уменьшение концентрации основного ингибитора калликреина – a₂-макроглобулина. На этом фоне повышается активность кининоразрушающего фермента карбоксипептидазы N. Вместе с тем, активность "нейтральных" и "кислых" протеаз после облучения имеет четко выраженную тенденцию к уменьшению, а уровень общей антипротеолитической активности остается практически неизменным. При этом отмечается стабилизация состояния клеточных мембран. Между степенью торможения образования протеолитических ферментов и клинически определяемой регрессией размеров опухоли существует достоверная корреляционная зависимость [35,62].

Похожие работы

Роль карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в гемостазе у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде

Скачать

69788

4

2

... раннем послеоперационном периоде. 3.  Выявлены корреляционные взаимосвязи между активностью карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента и показателями гемостаза в раннем послеоперационном периоде. 4.  Изучаемые ферменты принимают участие в процессах гемостаза у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде. Список литературы   1.  Азарян А.В. Пептидгидролазы нервной ...