Заместительная терапия при муковисцидозе

Заместительная терапия при муковисцидозе.

Введение

«Если при поцелуе ребенка ощущается соль,

значит он скоро умрет».

Так писали в старых немецких книгах по медицине про детей больных муковисцидозом.

Многие разделы теоретической и практической медицины, в той или иной мере связанные с функционированием в норме и при патологии системы экзокринных органов и тканей, достигли в последние десятилетия высокого уровня развития. Итогом усиления интереса теоретиков и практиков к закономерностям экзосекреции стало установление существенных деталей морфофункционального становления. В частности, обнаружилась ее интеграция с деятельностью достаточно известной эндокринной системой организма, тем более что во многих железах (поджелудочная, слюнные, половые и др.) данные системы объединены не только функционально, но и морфологически.

Особенности формирования экзокринной системы в антенатальном периоде предопределяют не только множественные адаптационные реакции целостного организма, но и характер патогенеза экзокринных заболеваний взрослого человека, а также могут составить основу возможных нарушений обменных процессов. Достаточно упомянуть экзокринную систему желудочно-кишечного тракта, в столь значительной степени определяющей энергетический баланс организма, достаточное поступление пластических материалов и т.д. Под пищеварением понимается сложный процесс трансформации, и усвоения принятой пищи. В зависимости от происхождения ферментов пищеварение различается на три типа (собственное, симбионтное и аутолитическое), из которых собственное определяется экскреторной деятельностью желудочно-кишечного тракта и является основным типом у высших животных. Синтез ферментов, необходимых для собственного пищеварения осуществляется эпителиальными клетками, слюнными железами, поджелудочной и железами кишечника.

Степень выраженности, как резервных возможностей, так и способности противостоять патологическому влиянию экзокринных желез и системы в целом определяется генетическими факторами и обстоятельствами, влияющими на дальнейшее развитие. Расшифровка причины такой универсальной зкзокринопатии, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы) проведенной в рамках глобальной программы "Геном человека", привела к установлению локализации и выделению в чистом виде не только самого гена, ответственного за формирование конечного продукта - секрета экзокринных клеток, но и белка, реализующего генетическую информацию. Тем самым была убедительно продемонстрирована генетическая детерминация и контроль экзосекреции.

Гораздо ранее была установлена роль экзогенных, алиментарных, инфекционных, токсических и пр. факторов, способствующих нарушению функционирования, как избирательных экзокринных желез, так и экзокринной системы в целом и приводящих к обратимым, острым, а порой и необратимым, хроническим процессам в отдельных экзокринных органах.

Однако сумма накопленных знаний в области изучения физиологии и патологии экзокринной системы позволяет говорить о том, что в ближайшее время предстоит выработка неких единых схем корригирующих воздействий. Естественно, этому должна предшествовать определенная работа по систематизации наших знаний в области внешней секреции.

С момента основополагающих фундаментальных работ по физиологии пищеварения была начата разработка прикладных проблем, в частности проблемы фармакологической компенсации недостаточной функции органов желудочно-кишечного тракта, особенно экзокринной части поджелудочной железы, поскольку надежды на ее стимуляцию не оправдались. Несмотря на все расширяющийся ассортимент ферментных препаратов для заместительной терапии, проблема коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы и желез кишечника остается все еще нерешенной. Однако в последние годы данная проблема была продвинута благодаря внедрению в клинику нового поколения энзимных препаратов, одним из лучших из которых является Креон. В данной работе мы представляем обзор литературы по заместительной терапии интестинальными энзимами, а также собственные данные клинической апробации препарата Креон у больных муковисцидозом.

Цель курсовой работы – определить значимость ферментативных препаратов для лечения муковисцидоза.

Курсовая работа позволяет решить следующие задачи:

1.  провести литературный поиск по основным разделам энзимологии;

2.  провести квалифицированно экспериментальное исследование в области энзимологии по выбранной теме;

3.  определить какие ферментные препараты помогают при муковисцидозе.

1. Очерк эволюции развития экзокринной ткани

Для осуществления собственной жизнедеятельности любой клетки организма и тех задач, которые предъявляет к ней целостный организм, данная клетка должна поглощать некоторое множество различных веществ, включать их в свой метаболизм и выделять во внеклеточную среду для дальнейших превращений продукты анаболизма и(или) катаболизма. В любом случае процессу выведения этих продуктов, названному экструзией [англ. extrusion выталкивание, выдавливание (Совр. словарь иностранных слов)], предшествуют вполне определенные процессы. Однако согласно традиции мы не будем отступать от терминологии, основанной на латинских корнях, и будем использовать термин секреция (secretio отделение), означающий процесс образования и выделения специализированными железами организма человека и животных особых активных веществ. При этом подразумевается, что продукт, выработанный железой, через выводной проток попадает в какую-либо полость организма или на его поверхность называется секрет, а выработанный железой, не имеющей выводного протока, а также некоторыми тканями, попадает прямо в кровь или лимфу называется инкрет.

Для того чтобы ответить на вопрос, в чем общность и различие секреции и инкреции необходимо рассмотреть вопрос формирования экзо- и эндокринной секреции в ходе эволюции.

Согласно теории А.М. Уголева секреция как таковая возникла из неспецифической экскреции, которая существовала на самых ранних стадиях эволюции живого как один из общих элементов обмена веществ между вне- и внутриклеточными средами. Необходимым условием такого обмена должна была быть возможность удаления клеткой продуктов метаболизма, т.е. экскреция. Реализация этого привела к тому, что наряду с продуктами катаболизма из клетки выделяются во внешнюю среду или интерклеточное пространство некоторое большее или меньшее количество биологически активных молекул (энзимов, гормонов, витаминов, медиаторов). На основе этой "потери" полезного материала при соответствующих условиях и происходит формирование секреторного процесса. С точки зрения полезности ход эволюции закрепил повышенное содержание в составе секретов и инкретов достаточно специфичных продуктов метаболизма клетки, необходимых для реализации соответствующих функций особых множеств клеток, ставших в дальнейшем соответствующими органами. Например, ряд клеток стали вырабатывать пищеварительные ферменты, в то время как концентрация других веществ либо уменьшалась, либо оставалась на прежнем уровне.

Качественно новым и весьма важным приобретением в процессе эволюции явилось появление способности железистых клеток - гладулоцитов - к запасанию в них некоторого количества секреторного продукта в форме секреторных гранул. Следовательно, у соответствующей клетки появилась возможность активно и незамедлительно выводить сколько-нибудь большое количество секрета в ответ на стимуляцию экструзии. Дальнейшая эволюция отшлифовала этот процесс, создав в клетке механизм одновременно и запасающей и транспортной функции: произошло образование аппарата Гольджи в виде широко развитой сети плотно упакованных и сплющенных цистерн, каждая из которых вобрала в себя различные наборы ферментов и т.п. Таким образом, во-первых, клетка обезопасила себя от нежелательного воздействия синтезируемых ею биологически весьма активных веществ. Во-вторых, дифференпировка аппарата Гольджи дала возможность для созревания и депонирования секрета. И, в третьих, возникновение избыточного продукта подвергалось уничтожению в аппарате Гольджи ради придания более или менее стабильного уровня секреторного процесса.

Таким образом, постепенно образовалась цепочка процессинга (метаболизма) внешнесекреторного продукта, при котором был задействован основополагающий принцип обратной связи. Существует общая закономерность прогрессивной эволюции (олигомеризация), согласно которой происходит консолидация однородных рассеянных клеток и их скоплений. Это положение в полной мере относится и к эволюции экзокринных желез.

У высших животных произошло разделение желез на экзо- и эндокринные, причем достаточно резко, в отличие от низших. С другой стороны, наряду с процессами консолидации разрозненных однородных клеток, происходит и объединение этих клеток в один орган - ассоциация. Так произошло с половыми железами, поджелудочной, слюнными и др. Такое образование достаточно компактных желез, объединяющих в единое целое экзо- и эндокринные части, создает предпосылки для больших вариаций тонкой местной регуляции процессов секреции экзокринных частей этих органов, в том числе с помощью паракринной секреции.

Эволюция экзогенной регуляции связана с эволюционными изменениями как нервной, так и эндокринной систем, с одной стороны, и рецепторных аппаратов клеток - с другой. Л.Г. Лейбсон предложил гипотезу о происхождении и эволюции рецепторов клеток, согласно которой особые специфические белковые соединения, входящие в липидный бислой плазматических мембран и других компонентов клеток, ставших в дальнейшем играть роль рецепторов, возникли не зависимо от появления гормонов. Рецепторные белки первоначально могли играть не рецепторную роль, а регулировать комплекс физико-химических процессов в клетке. Весь ход эволюции с появлением мутации изменили как сами рецепторы, так и гормоны и возникла их способность связываться друг с другом. Таким образом, гормоны стали стимуляторами для выполнения рецепторами их регуляторных функций.

Чаще всего гормоны характеризуются как вещества, действующие на отдаленные места своей выработки - мишени, к которым они приносятся кровью - телекринная секреция. Весьма трудно провести грань между типами инкреции, но принято отличать паракринную секрецию, при которой биологичекий эффект достигается путем местной диффузии или аутокринную, при которой действующие начала влияют на секретирующие их клетки. И если эти типы секреции, а также экзосекреты являются синтезированными в клетке продуктами, которые после выделения во вне не становятся структурными компонентами окружающей ткани, то экскреты - это вещества, выделению которых не предшествуют процессы внутриклеточного синтеза, и по существу являющиеся продуктами катаболизма, а рекреты - выделенные клеткой неизмененные молекулы и ионы.

В свою очередь секретирующие клетки различаются по типам. В тех случаях, когда завершение процесса секреции сопровождается разрушением клетки, т.е. вся клетка в конечном итоге превращается в аморфный секрет, принято говорить о голокриновой секреции. Для организма человека это очень редкий тип секреции. Несколько более часто встречается апокриновый тип, когда выделение конечного продукта сопровождается отделением апикальной части клетки. Такой тип секреции, в частности, характерен для потовых желез, локализованных в подмышечных впадинах и в промежности. Наиболее часто в организме имеет место мерокриновый тип, при котором отделения частей клетки вместе с секретом не происходит. Это определяет то обстоятельство, что при мерокриновой секреции процессы синтеза и регенерации происходят достаточно плавно, параллельно и непрерывно.

Итак, классические представления цитологии рисуют картину, согласно которой секреторные белки синтезируются в соответствии с генетической информационной программой клетки, передающейся через РНК от ДНК, на рибосомах, расположенных на мембранах так называемого гранулярного эндогогазматического ретикулума (ГЭР). Образующийся предшественник белка претерпевает соответствующие изменения одновременно с перемещением к месту своей реализации. В частности, первоначально предшественник белка перемещается во внутрь каналов или цистерн ГЭР, где он подвергается некоторым преобразованиям, и затем транспортируется к цистернам и мембранам аппарата Гольджи. В комплексе Гольджи происходит накопление секреторного белка в конденсирующих вакуолях, которые постепенно уплотняются и преобразуются в зрелые секреторные гранулы, подлежащие экструзии путем экзоцитоза. Обычно этот процесс от начала синтеза до выделения готового продукта занимает в среднем 1 - 1,5 часа. На скорость выделения образовавшегося секрета влияют скорость слияния мембран секреторных гранул с плазматической мембраной клетки, концентрационный градиент (концентрация веществ внутри клеток и в просветах ацинусов и протоков).

Важно подчеркнуть, что, вероятнее всего, сам гландулоцит способен избирать разные пути оформления и выведения секрета в зависимости от типа и вида раздражителя, его дозы и длительности воздействия. К тому же и все железистые клетки отличаются друг от друга по характеру вырабатываемых субстратов белковых, мукополисахаридных, водно-солевых. Все это находит отражение и в морфологическом строении гландулоцитов. Однако описание этих отличий уже выходит за рамки данного очерка.