Ортофосфаты кальция

2. Ортофосфаты кальция

Несмотря на значительное количество ортофосфатов, кристаллизующихся в системе СаО - Р₂О₅, широкое применение в медицине находят лишь два из них: трехкальциевый фосфат - модификации (-ТКФ) и гидроксиапатит. На рис.4 представлена диаграмма фазового равновесия в системе СаО - Р₂О₅ [76]. Детально вопросы, связанные со структурой, синтезом и свойствами ортофосфатов кальция рассмотрены в монографиях Ван Везера [76] и Эллиотта [77].

Предложено условно подразделять все ортофосфаты кальция на две категории: низкотемпературные, то есть синтезированные при относительно невысоких температурах и не подвергнутые термической обработке для кристаллизации продукта синтеза, и высокотемпературные, то есть подвергнутые термической обработке (табл. 3) [28].

Вопросы фазообразования при синтезе соединений в системах ортофосфатов кальция при физиологических условиях были рассмотрены в работе [28]. Наиболее близкими к естественной ткани и перспективными для практических применений являются дикальцийфосфат дигидрат (ДКФД), октокальциевый фосфат (ОКФ), так называемый осажденный гидроксиапатит (ОГА) и аморфный фосфат кальция (АФК). Присутствие всех этих фосфатов обнаружено в костных тканях [78].

Октокальциевый фосфат, как полагают, является предшественником кристаллизации апатита в зубных и костных тканях [77,79]. Кристаллизация ОКФ при синтезе происходит затрудненно, сам ОКФ может появляться в качестве промежуточной фазы при синтезе ОГА [28].

Аморфный фосфат кальция имеет соотношение Са/Р, соответствующее таковому у ДКФД. Однако высокая скорость растворения АФК по сравнению с ДКФД существенно ограничивает возможности его применения для замещения костной ткани или реминерализации зубной эмали. В водной среде АФК переходит в кальций-дефицитный ОГА:

3Са₃(РО₄)₂·nH₂O ® Ca₉(PO₄)₅(HPO₄)OH + (3n-1)H₂O (2)

Практическое применение в качестве материалов для имплантирования могут найти только два ортофосфата кальция, которые могут быть синтезированы при физиологических условиях, а именно ДКФД и ОГА.

ДКФД со структурой брушита наиболее простой по технологии синтеза при температуре, близкой к комнатной, ортофосфат кальция. Его рассматривают как прекурсор кристаллизации ГА в костной ткани в условиях слабощелочного рН (>7) [80]. Обнаружено, что в условиях in vivo ДКФД переходит в ОГА [81], либо подвергается резорбции, замещаясь костной тканью [82]. Превращение ДКФД в ГА происходит согласно реакции

5СаНРО₄×2Н₂О ® Са₅(РО₄)₃ОН + 2Н₃РО₄ + 9Н₂О (3)

с выделением ортофосфорной кислоты. Соответственно этому, слабощелочная среда, нейтрализующая ортофосфорную кислоту, должна сдвигать равновесие в сторону образования ГА. ДКФД легко получить методом химического осаждения из растворов солей кальция и ортофосфорной кислоты, например нитрата кальция и (кислого) фосфата аммония. Добавление к реакционной смеси источника гидрокси-групп, например гидроксидов аммония или щелочного металла, может привести в осаждению ОГА с регулируемым соотношением Са/Р выше 1,5, что может рассматриваться как некоторое промежуточное соединение между ДКФД и ГА. Важно, что ОГА менее подвержен резорбции жидкостями организма по сравнению с ДКФД и даже, чем бета-модификация трехкальциевого фосфата, который получают высокотемпературным разложением ОГА. Однако в кислой среде, при рН больше 5,0, скорость резорбции ДКФД становится ниже, чем скорость резорбции ГА и, тем более, ОГА [83]. Переход ДКФД в ОГА может быть подавлен введением ионов магния в реакционную смесь [28].

Важным свойством ДКФД является то, что он предпочтительно кристаллизуется в форме нитевидных, стержневидных или пластинчатых кристаллов, физическое зацепление или переплетение которых придает прочность твердому осадку. Данное обстоятельство представляется весьма важным в связи с тем, что прочность материалов на основе синтезированных ортофосфатов кальция не обеспечивается процессами полимеризации структуры, как в некоторых других фосфатных материалах.

Осажденный гидроксиапатит, Са_10-х(НРО₄)_х(РО₄)_6-х(ОН)_2-х, является весьма сложным по химизму и структуре соединением с широкой областью гомогенности (Са/Р от 1,50 до 1,67). ОГА просто синтезировать осаждением из растворов солей кальция, ортофосфорной кислоты и гидроксидов при рН больше 7. Продукт синтеза обычно рентгеноаморфен или плохо закристаллизован и состоит из субмикронных (наноразмерных) частиц, часто объединенных в мягкие агломераты. Агломераты могут быть разрушены обработкой высушенного продукта в шаровых мельницах, агломерированию порошка препятствует воздействие ультразвука, применение поверхностно-активных веществ и электролитов. Удельная поверхность продукта синтеза может достигать 100 м²/г [28]. ОГА подобен апатиту, обнаруживаемому в твердых тканях, морфология его частиц зависит от условий проведения синтеза. Может быть получена игольчатая или пластинчатая форма, характерная для кристаллов апатита в твердых тканях зубов и костей. Растворимость ОГА снижается с повышением отношения Са/Р, то есть с приближением к составу стехиометрического ГА.

На скорость выделения ОГА из раствора можно влиять посредством изменения концентрации растворов, введением различных добавок, в том числе затравочных нанокристаллов предварительно синтезированных ОГА или ГА. В состав ОГА могут быть также введены карбонат-ионы посредством использования карбоната кальция в исходной смеси. Карбонат-ионы улучшают биоактивность, но снижают устойчивость к биологической резорбции. Аналогично, в состав ОГА могут быть введены ионы фтора, понижающие растворимость ОГА.

Традиционно в медицинской практике, в основном, используют материалы из высокотемпературных ортофосфатов, что связано с процессами спекания керамики. Исключение составляют костные и стоматологические фосфатно-кальциевые цементы. Наибольший интерес для применения представляют ГА, -ТКФ и бифазные материалы на основе этих соединений. Обзор последних достижений в разработке и применении бифазных композитов дан в работах [84,85].

Монокальциевый фосфат (МКФ) не считается биосовместимым из-за кислотной реакции. Обе модификации альфа и бета ТКФ биосовместимы и биорезорбируемы в большей степени, чем ГА. Последний является наиболее устойчивым к растворению (при рН > 4,7) ортофосфатом, он кристаллизуется при нагревании ОГА стехиометрического состава и переходит в оксиапатит в результате частичного разложения при температурах выше 900⁰С в среде, не содержащей паров воды. При высоких температурах, выше 1300⁰С, ГА разлагается на -ТКФ и тетракальцийфосфат (ТеКФ). Тетракальцийфосфат синтезируют твердофазным взаимодействием ДКФ с карбонатам кальция, он характеризуется высокой растворимостью в водных растворах при рН < 5. Его часто используют в качестве компонента костных цементов в сочетании с более кислыми фосфатами.

Возможно, наиболее важным свойством ортофосфатов кальция является их растворимость в водных средах, от которой зависит их поведение in vivo в организме человека. Согласно изотермам растворимости, приведенным на рис. 5, при значении рН = 7, соответствующие физиологическим условиям, растворимость ортофосфатов снижается в следующем порядке: МКФМ > a-ТКФ > ТеКФ > ДКФД > ДКФ > ОКФ > b-ТКФ > ГА. В процессе взаимодействия ортофосфатов с водной средой могут происходить фазовые превращения, например гидролиз a-ТКФ с образованием ОГА, сопровождающиеся изменением растворимости. Если реакция происходит преимущественно на поверхности, то такая композиционная система (a-ТКФ в центре и ОГА на поверхности) будет иметь растворимость меньшую, или исходного материала.