Стерильность

4  Стерильность.

Из простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

5  Пирогенность.

Испытание на пирогенность проводится в бактериологической лаборатории биологическим методом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения раствора испытуемого вещества.

Испытуемый изотонический раствор натрия хлорида подогревают до 37°С и вводят в ушную вену кролика в объеме 10 мл в течение 2 минут. Перед введением дважды через каждые 30 минут измеряют температуру тела кроликов, результаты должны отличаться не более чем на 0,2°С. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. После введения испытуемого раствора температуру измеряют трижды через 1 час. Раствор лекарственного вещества считают не пирогенным, если сумма повышений температуры меньше или равна 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С, то раствор считают пирогенным.

6  Бактериальные эндотоксины.

Испытание на бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus.

Существует три принципа проведения данного испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса.

Испытание выполняют в условиях, не допускающих загрязнения посторонними эндотоксинами. Всю стеклянную посуду и другую термоустойчивую аппаратуру депирогенизируют в сухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общеприняты минимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и 250°С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например, микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следует продемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов и мешающих факторов.

Исходный стандартный раствор эндотоксина готовят и хранят, следуя спецификациям, приведенным на листке-вкладыше и этикетке.

Приготовление испытуемых растворов. Испытуемые растворы готовят путем растворения или разбавления активных субстанций или медицинской продукции с использованием воды для испытания на бактериальные эндотоксины ИБЭ.

При необходимости, доводят значение рН испытуемого раствора (или его разведения) так, чтобы рН его смеси с лизатом находилось в интервале, предписанном производителем лизата.

Определяют максимально допустимое разведение (МДР) - максимальное разведение образца, при котором может быть определено предельное содержание эндотоксина.

Предел эндотоксина для активных субстанций, предназначенных для парентерального введения, указывается в частных статьях и выражается в таких единицах, как МЕ/мл, МЕ/мг, МЕ/(единица биологической активности) и т.д.

Принцип гель-тромба.

Гель-тромб-методы позволяют определять наличие и количество эндотоксинов и основываются на эффекте свертывания лизата в присутствии эндотоксинов. Концентрация эндотоксинов, требующаяся для свертывания лизата в стандартных условиях, представляет собой указанную на этикетке чувствительность лизата. Для обеспечения точности и достоверности испытания указанную чувствительность лизата следует подтвердить, а также провести испытание на мешающие факторы.

Предварительные испытания: подтверждение заявленной чувствительности лизата. Перед использованием лизата в испытаниях указанную на этикетке чувствительность, выраженную в МЕ/мл, следует подтвердить в четырех повторностях.

Готовят стандартные растворы не менее, чем четырех концентраций. В каждой из пробирок смешивают раствор лизата с равным объемом одного из стандартных растворов (например, по 0,1 мл каждого). Если используются одноразовые флаконы или ампулы с лиофилизированным лизатом, растворы добавляют непосредственно в ампулу или флакон. Реакционную смесь инкубируют в течение определенного периода, в соответствии с рекомендациями производителя лизата (обычно 37±1° С в течение 60±2 минут), избегая вибрации. Исследуют целостность геля: при использовании пробирок каждую из них по очереди извлекают из инкубатора и переворачивают одним плавным движением приблизительно на 180° . Если образуется твердый гель, остающийся на своем месте после переворачивании, результат записывают как положительный. Результат отрицательный, если неповрежденного геля не образуется.

Результаты испытания считают достоверными, если низшая концентрация стандартных растворов во всех повторностях дает отрицательный результат.

За конечную точку принимают последний положительный результат в нисходящем ряду концентраций эндотоксина. Вычисляют среднее значение логарифмов концентраций в конечных точках и, затем, антилогарифм этого среднего значения. Среднее геометрическое концентраций в конечных точках представляет собой измеренную чувствительность раствора лизата (МЕ/мл). Если это значение составляет не менее 0,5λ и не более 2λ, чувствительность, указанную на этикетке, считают подтвержденной и используют в испытаниях, выполняемых с этим лизатом.

Предельное испытание. Методика. Готовят растворы A, B, C и D в соответствии с Таблицей в ГФРБ и выполняют испытание для этих растворов в соответствии с указаниями подраздела “Предварительные испытания”, “Подтверждение чувствительности лизата, указанной на этикетке”.

Растворы А и В (положительный контроль с препаратом) готовят в разведениях не выше МДР и обрабатывают в соответствии с указаниями подразделов “Предварительные испытания”, “ Определение мешающих факторов”. Растворы В и С (положительные контроли) содержат стандарт эндотоксина в концентрации, соответствующей двукратной заявленной чувствительности. Раствор D (отрицательный контроль) представляет собой воду для ИБЭ.

Интерпретация. Результаты испытания считают достоверными, если положительные контрольные растворы В и С в обеих повторностях дают положительный результат, а раствор D – отрицательный результат.

Испытуемый препарат выдерживает испытание, если для раствора А в обеих повторностях получен отрицательный результат. Если для раствора А в обеих повторностях получен положительный результат:

- если при этом испытуемый раствор разбавлен до МДР, он не выдерживает испытание,

- если степень разведения препарата менее МДР, испытание повторяют с использованием разведения, не превышающего МДР.

В случае, если для одной из повторностей раствора А получен положительный результат, а для другой – отрицательный, испытание повторяют.

ТП 5 Этикетирование

Нанесение надписи на ампулы производится на полуавтомате, устройство которого изображено на рисунке 8.

В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5) , вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в глубине надписи. При контакте надпись наноситься на ампулу и быстро высыхает.

УМО Упаковка, маркировка

Ампулы нейтрального стекла АС-3 с раствором упаковывают в коробки из картона по 10 штук. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикетной или писчей. Далее упаковывают в транспортную тару.

7  Материальный баланс

Таблица 4. Состав

Наименование	Состав на 1 л:	Состав на 1 000 л:
Натрия хлорида	9 г	9000 г
Воды для инъекций	1000 мл	1000000 мл
Количество ампул	100 шт	100000 шт

Номинальный объем заполнения ампул—10 мл.

Фактический объем—10,5 мл.

Соответственно состав на 1 000 л:

Натрия хлорида 9 450г

Воды для инъекций 1 050 000 мл

Количество ампул 100 000 шт.

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора 0,15%

Ампулирование0,25%

Стерилизация0,30%

Контроль качества0,50%

Этикетирование0,10%

Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:

W = mо × и, где

W — материальные потери на данной стадии;

mо — масса вещества в начале стадии;

и — потери в долях от единицы.

Результаты расчетов приведены в таблице.

Таблица 5. Материальные потери

Ингридиенты	Взято	Получено	Потери
ТП 1 Приготовление раствора
Натрия хлорид	9450	9435,82	14,18
Вода для инъекций	1050000	1048425	1575
ТП 2 Ампулирование
Натрия хлорид	9435,82	9412,23	23,59
Вода для инъекций	1048425	1045803,94	2621,06
Ампулы	100000	99750	250
ТП 3 Стерилизация раствора
Натрия хлорид	9412,23	9383,99	28,24
Вода для инъекций	1045803,94	1042666,53	3137,41
Ампулы	99750	99450,75	299,25
ТП 4 Контроль качества
Натрия хлорид	9383,99	9337,07	46,92
Вода для инъекций	1042666,53	1037453,2	5213,33
Ампулы	99450,75	98953,5	497,25
ТП 5 Этикетирование
Натрия хлорид	9337,07	9327,73	9,34
Вода для инъекций	1037453,2	1036415,75	1037,45
Ампулы	98953,5	98854,55	98,95

Уравнение материального баланса:

mн=mк+mп,

где mн—масса исходного продукта; mк—масса конечного продукта; mп—масса потерь.

Технологический выход:

η= mк /mн ∙ 100%

Технологическая трата:

Ε= mп/ mн ∙ 100%

Расходный коэффициент:

κ = mн /mк

 

Уравнение материального баланса для натрия хлорида:

9450=9327,73+122,27

η =9327,73/9450 ∙ 100%=98,71%

Ε=122,27/9450 ∙ 100%=1,29%

Κ=9450/9327,73=1,013

Уравнение материального баланса для воды для инъекций:

1050000=1036415,75+13584,25

η =1036415,75/1050000 ∙ 100%=98,71%

Ε=13584,25/1050000 ∙ 100%=1,29%

Κ=1050000/1036415,75=1,013

Уравнение материального баланса для ампул:

100000=98854,55+1145,45

η =98854,55/100000 ∙ 100%=98,85%

Ε=1145,45/100000 ∙ 100%=1,15%

Κ=100000/98854,55=1,012

Расходная пропись:

Натрия хлорида 9450 ∙ 1,013=9572,82 г

Воды для инъекций 1050000 ∙ 1,013=1063650 мл

Количество ампул 100000 ∙ 1,012=101200 шт.

Таблица 6. Материальный баланс

Израсходовано		Получено
Наименование сырья и полупродуктов	Количество	Наименование конечного продукта, потерь	Количество
Натрия хлорид	9572,82 г	Раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций	1036415,75 мл
Вода для инъекций	1063650 мл
		Потери	27234,25
Итого:	1063650 мл	Итого:	1063650 мл

  Получено 100 000 ампул раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций. 8  Переработка и обезвреживание отходов производства

В процессе производства раствора натрия хлорида для инъекций отходов не образуется.

9  Контроль производства и управление технологическим процессом

Обязанность по контролю и управлению технологическим процессом возлагается на главного инженера соответствующим приказом руководства.

Растворы для инъекций должны готовиться при соблюдении всех правил ассептики. Растворы должны быть прозрачными и свободными от частиц, а также выдерживать испытания на бактериальные эндотоксины и пирогенность.

10 Охрана труда и техники безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария и условия труда работников

 

Общие требования к безопасному ведению технологического процесса должны обеспечиваться, в соответствии со стандартами системы безопасности труда (ССБТ), «Правилами безопасности для фармацевтической промышленности», «Правилами устройства электроустановок» (ПУЭ), «Правилами техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей (ПТБ), «Санитарными правилами организации технологических процессов и гигиеническими требованиями к производственному оборудованию» (СанПин 11-04-74), «Санитарными нормами микроклимата производственных помещений» ( СанПин №11-13-94), «Перечнем регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ» (СанПин №11-19-940, и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.

К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, не имеющие медицинских противопоказаний, прошедшие обучение безопасным методам работы в соответствии с «Положением об обучении, инструктаже и проверке знаний по вопросам охраны труда», и сдавшие экзамен на допуск к самостоятельной работе. Все работники лаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки, установленные МЗ РБ.

Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом.

На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, не превышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойства применяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними.

Производственный процесс должен быть организован так, чтобы не допускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ. Помещение опытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуется соответствующими проекту системами вентиляции.

Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствовать требованиям «Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей» и др. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления не допускается. Помещения опытно-производственной лаборатории обеспечиваются первичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам. Все работники должны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первую помощь при несчастном случае.

Не допускается загромождения рабочих мест, проходов, выходов из помещений и здания, доступа к противопожарному оборудованию.

11 Охрана окружающей среды

 

Подходы и технологии в стратегии минимизации отходов содержат в себе следующие позиции:

1. Система учета материалов (менеджмент) и совершенствования существующих операций:

- учет и отслеживание потоков материалов;

- закупка малотоксичных и нетоксичных материалов;

- совершенствование способов хранения сырья и материалов;

- строгое соблюдение графиков текущего обслуживания и предварительного ремонта оборудования;

- внедрение программ по обучению персонала и налаживание обратной связи.

2. Совершенствование оборудования:

- внедрение безотходного оборудования или производящего минимальное количество отходов;

- перепрофилирование существующих производственных мощностей на выпуск продукции с меньшим количеством образующихся отходов;

- повышение эффективности существующего оборудования;

- модификация оборудования с целью повышения существующих или созданных новых возможностей для восстановления или рециркуляции сырья;

- устранение источников потерь и утечек сырья.

3. Модификация производственных процессов:

- оптимизация использования сырья;

- замена токсичных материалов на не токсичные;

- переориентация конечных продуктов на минимальное содержание токсичных веществ или полное их отсутствие;

- изменение условий протекания процессов в направлении сокращения образования отходов.

4. Рециркуляция и вторичное использование сырья:

- внедрение оборотных систем для прямой рециркуляции;

- рециркуляция на производственном оборудовании для вторичного использования сырья и материалов;

- рециркуляция вне пределов цеха для последующего использования;

- разделение отходов по типам с учетом возможностей их регенерации;

- отделение токсичных отходов от нетоксичных;

- участие в обмене отходами (использовать отходы другой компании в качестве альтернативного сырья).

12 Перечень производственных инструкций 1. Технологические инструкции по рабочим местам: - технологическая инструкция по приготовлению моющих средств; - технологическая инструкция по стерилизации помещений, оборудования, тары, спецодежды; - технологическая инструкция по отвешиванию веществ; - технологическая инструкция по получению инъекционных лекарственных средств; - технологическая инструкция по фасовке инъекционных лекарственных средств. 2. Инструкции по технике безопасности, производственной санитарии и пожарной безопасности производства. 3. План локализации аварийных ситуаций и аварий. 4. Инструкция по подготовке оборудования к ремонту и приему оборудования из ремонта, крупномантажных, постоянно действующих производств. 5. Инструкция по эксплуатации оборудования, средств измерений и средств автоматизации. 6. Инструкция по предупреждению микробной обсемененности сырья и готовой продукции при хранении и в производстве.   13 Технико-экономические нормативы

1. Коэффициенты полезного использования сырья и материалов.

2. Ежегодные нормы расхода основных видов сырья и материалов.

3. Ежегодные нормы расхода технологических энергозатрат.

4. Нормы образования отходов производства.

5. Технические показатели, определяющие мощность производства и эффективность использования основных фондов.

6. Трудозатраты на единицу конечного продукта.

7. Уровень механизации и автоматизации основных и вспомогательных работ.

Вся техника, участвующая в процессе производства, должна иметь паспорт соответствия завода-производителя по технико-экологическим нормативам.

14 Информационные материалы

Регламент является основным технологическим документом, устанавливающим технологические методы, технологические средства, нормы и нормативы для осуществления процесса производства определенной продукции, обеспечивающим безопасность работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей.

В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ технологические регламенты подразделяются на следующие типы:

•  лабораторные;

•  опытно-промышленные;

•  пусковые;

•  промышленные;

•  типовые промышленные.

Лабораторный регламент является технологическим документом, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

Наработка нового лекарственного вещества для клинических испытаний или экспериментальных партий (образцов) продукции немедицинского назначения для исследовательских испытаний осуществляются по лабораторному регламенту.

По лабораторному регламенту изготавливаются образцы препарата с целью изучения их стабильности и разработки проектов фармакопейных статей (ФС) или проектов технических условий (ТУ).

Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного и испытательного оборудования.

Лабораторный регламент должен включать в себя следующие части:

•  характеристика конечной продукции;

•  химическая схема производства;

•  технологическая схема производства;

•  аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

•  характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

•  изложение технологического процесса;

•  материальный баланс;

•  переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

•  контроль производства и управление технологическим процессом;

•  охрана труда и техника безопасности;

•  производственные инструкции;

•  технико-экономические нормативы;

•  охрана окружающей среды;

•  информационные материалы.

Список использованных источников

 

1.  РД 0408.02-96 Продукция фармацевтической и микробиологической промышленности. Технологический регламент производства. Порядок разработки. – Минск, 1996. – 48 с.

2.  ТКП 030 2006 (02040) Надлежащая производственная практика.

3.  Ищенко В. И. Промышленная технология лекарственных средств: Учебное пособие. – Витебск, издательство ВГМУ, 2003. – с.206-281.

4.  Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2/ Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др., под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – с.271-346.

5.  Ищенко В.И. Методические указания по выполнению лабораторных работ по промышленной технологии лекарственных средств: Учебное пособие. – Витебск, издательство ВГМУ, 2003. – 214с.

6.  Государственная Фармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.1 Общие методы анализа./ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. – Минск, 2006.

7.  Государственная Фармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.2 Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья./ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. – Молодечно, Типография «Победа»,2008.

8.  Государственная Фармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.3 Контроль качества фармацевтических субстанций./ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. – Молодечно, Типография «Победа»,2009.