Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

Актуальность

1.   Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопа­тией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьи­рует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Япо­нии. (см. таблицу)

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга

 

Москва	1:11765
Белоруссия	1:5578
Хабаровский край	1:9708
Англия	1:14306
ФРГ	1:6697
Ирландия	1:4560
Греция	1:18460
Шотландия	1:8350
США	1:15059
Австралия	1:11224
Мексика	1:45610
Япония	1:100000
ЧСФР	1:8122
Польша	1:9248

2.   Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевид­ным лишь через несколько месяцев. Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в со­циальной помо­щи.

3.   В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактиче­ского лечения ФКУ рекомендована для выявления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.

4.   Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.

5.   Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема мате­ринской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте.

6.   Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие пато­логических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диаг­ностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психонев­рологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, ме­дико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повсе­дневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с осо­бенностями течения и лечением ФКУ.

Этиология, патогенез

По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I

Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализую­щегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гапло­типами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гапло­тип 2 - около 20%.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидко­стях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпи­ровиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фе­нилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следую­щие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метабо­лизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноами­новых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключи­тельно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нерв­ной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5-оксииндо­луксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.

Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть на­рушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании об­наруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свиде­тельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ацидоз, при­знаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.  

Фенилкетонурия II

Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализу­ется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточ­ности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидро­ксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого раз­виваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тиро­зин, а также образо­вания предшественников нейромедиаторов катехоламино­вого и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5-оксиндолуксусной кислот.

 Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фо­латов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объяс­няется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой ки­слоты.

Фенилкетонурия III

Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоил­тетрагидроптерин синтазы, участвую­щей в процессе синтеза тетрагидробиоп­терина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие варианты ФКУ

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связан­ные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Недостаточность гуанозин 5-трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина  и при его дефиците в моче об­наруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзимати­ческий дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некото­рые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концен­трацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повы­шает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной ки­слот.

Материнская ФКУ

В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не полу­чающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование мате­ринской ФКУ. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода корре­лирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накопле­нием этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказы­вается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенила­ланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потом­ства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.

Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

гуанозин 5’ трифосфат

моноаптерин

дигидронеоптерин

1

дигидронеоптерин трифосфат

неоптерин

2

6-пировоилтетрагидроптерин

3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

триптофан

 

4 4

5 птерин

тирозин

5-окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

дофа

 

 

дофамин биоптерин

Пояснение к схеме 1.

 

1.   гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза

2.   6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза

3.   сепиаптерин редуктаза

4.   фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза

5.   дигидроптеридин редуктаза

 

Клиническая картина

Фенилкетонурия I

Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие инте­реса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышеч­ная гипотония), судо­роги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого раз­вития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявле­ние пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцель­ные движе­ния, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ре­бенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кисло­ты, который ха­рактеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается харак­терных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повы­шение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей стра­дают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, вы­ступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Кли­нические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в стра­нах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

Фенилкетонурия II

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, су­дороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирую­щее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уро­вень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Фенилкетонурия III

Клиническая картина болезни напоминает ФКУ II и включает тяжелую ум­ственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Для подтвер­ждения диагноза требуется:

·    исследование биоптеринов мочи (повышенная экскреция дигидронеоп­терин трифосфата и про­дукта его распада - неоптерина, низкий уровень биоптерина, резкое увеличение соотношения неопте рин/биоптерин).

·    пероральный нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином (падение уровня фенилаланина с одновременным повышением концентрации ти­розина в крови);

·    энзиматическое исследование (дефицит 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы в эритроцитах или гепатоцитах при сохранной активности фени­лаланингидроксилазы и тетрагидробиоптеринредуктазы). Последнее ис­следование пригодно для выявления гетерозиготного носительства. Пре­натальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании оп­ределения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или ана­лиза птеринов и аминокислот в амниотической жидкости.

Возможности диагностики

Диагностика основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных пре­вышает 900-1200 мкмоль/л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноград­ная кислота.

Проба Феллинга

Выявление фенилпирувата в моче при помощи хлорида 3-х валентного железа. Метод недостаточно точный и позволяет диагностировать заболевание только со 2-го месяца жизни.

Тест Гатри

Методику теста описал Роберт Гатри в 1961 году. В ее основе лежит бактери­альное ингибирование определенных штаммов Bacillus cereus.

Хроматография

Проводится тонкослойная хроматография аминокислот плазмы крови и мочи.

Флуориметрия

С помощью современных автоматических флуориметров, возможно проведение массового автоматизированного скрининга.

Определение активности ФАГ или тетрагидробиоптеринредук­тазы

Значительное снижение активности ферментов, обнаруживается у гомозигот, а умеренное (до 70%) у гетерозигот по мутантному аллелю ФКУ.

Поиск мутантного гена

Проводится прямой поиск мутантного гена с помощью синтетических олигонук­леотидных зондов. Помимо этого возможно прямое определение мутаций в гене фенилаланингидроксилазы или косвенное подтверждение наследования му­тантного локуса ФАГ в одной или двух копиях, идентифицируемое по ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) или ВНТР (вариабельные по количеству тандемные повторы) в ДНК пробанда и его родителей.

Скрининг

Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует не­обходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявле­ние заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8-недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей.

Скрининговые исследования проводятся в два этапа:

 

Первый этап предусматривает обнаружение отклонений от нормы в содержа­нии фенилаланина в сыворотке крови новорожденного.

Обследования проводятся на 4-5-й день жизни ребенка. Кровь наносится на бланк из специальной впитывающей бумаги.

Обязательное условие для выполнения скрининга: диаметр кровяного пятна должен быть равен диа­метру круга на фильтрованной бумаге с пропитыванием кровью обратной стороны. Заполненные бланки направляются в ближайшую специализированную лабораторию.

 

Второй этап - повторное тестирование из того же пятна крови в случаях по­лучения результата ана­лиза на первом этапе с уровнем фенилаланина выше до­пустимого.

При повторно положительных тестах информация направляется в районные медико-генетические цен­тры с целью немедленного приглашения ребенка к врачу для окончательного уточнения диагноза ФКУ.

В Российской Федерации скрининг-тесты осуществляются в 45 медико-гене­тических лабораториях различных регионов, куда поступают анализы крови всех новорожденных из всех родильных домов.

Если диагноз ФКУ подтверждается, необходимо сразу начинать лечение, это позволяет предотвратить тяжелые последствия в развитии ребенка.

Лечение

Элиминационная диета

Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия, ограничивающая по­ступление в организм пищевого белка и фенилаланина до минимальной возрас­тной потребности. В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты (саго, хлеб, вермишель, крупка, приготовленные на крахмальной основе). Однако, в период интенсивного роста и развития ребенка поступление белка в организм долж­но быть достаточным. Дефицит его незамедлительно отразится на процессе формирования всех орга­нов и систем. Поэтому нельзя полностью исключить из рациона новорожден­ного материнское молоко. Для коррекции питания детям даются белковые гид­ролизаты, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие необходимые аминокислоты. Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно, группы В, минеральных веществ и микроэлементов.

Сразу после подтверждения диагноза ФКУ необходимо начать незамедли­тельное, но постепенное (в течение З-х дней) исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания, заменяя их малобелковыми.

Если ребенок находится в возрасте до 1 - 1,5 мес и получает только грудное мо­локо или его замени­тель - его постепенно приучают к лечебной молочной смеси, не меняя режима кормления.

 

Специальные лечебные продукты питания для больных ФКУ

Эти продукты производятся на основе гидролизата казеина или смеси амино­кислот: Лофеналак, Фенил-Фри, Нофелан, отечественный Тетрафен и другие. Для грудных детей используется Лофеналак.

Табл. 1. Состав продукта “Лофеналак” на 100 грамм сухой смеси.

 

Энергия	462 ккал
Белки	15 г
Жиры	18 г
Углеводы	60 г
Фенилаланин	16мг/100ккал

Витамины, минеральные вещества и необходимые для роста аминокислоты добавлены в таком коли­честве, чтобы смесь по составу максимально приближа­лась к обычным молочным смесям для детского питания.

Однако содержание фенилаланина в Лофеналаке не обеспечивает суточную потребность в этой ами­нокислоте. Поэтому рекомендуется готовить молочную лечебную смесь, используя 2 компонен­та: Лофеналак и грудное молоко или его заменитель, растворяя их в кипяченой воде.

Для детей с ФКУ старте 1 года принципы лечебной диеты не отличаются от диеты детей грудного возраста. Рацион состоит из: