Фаза склероза

3. Фаза склероза.

До настоящего времени естественно научная классификация болезней печени не разработана, так как не удается найти единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппироваться все многообразие болезней печени.

Трудность заключается в том, что основные критерии систематизации болезней - этиологический, патогенетический, морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно переплетаются. С одной стороны, различные этиологические факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фактор ответственен за различные клинико-морфологические формы. Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз и т.д.

Кроме того, одно заболевание может проходить определенную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в другую. Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.

В предлагаемой Вам классификационной схеме положены три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетический; 2) морфологический и 3) клинический.

КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

 2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы): 1. ПОРОКИ положения и формы печени. 2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):

- инфекционные;

- токсические (включая лекарственные и алкогольные):

а) острые;

б) хронические.

2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха-

рактера): - наследственные (обменные);

- токсические (включая лекарственные и алкогольные).

а) острые;

б) хронические.

3) Циррозы;

4) Фиброз. 3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Опухоли;

2) Абсцесс;

3) Кисты. 4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.

 2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболе-

2ваниях и состояниях): 1. Нарушение печени при беременности; 2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:

1) Вирусные инфекции;

2) Бактериальные инфекции;

3) Микозы;

4) Протозойные инфекции;

5) Гельминтозы. 3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и

системных заболеваниях:

1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелу-

дочной железы;

2) При сердечно-сосудистой недостаточности;

3) Эндокринной системы;

4) Органов кроветворения;

5) Соединительной ткани;

6) Саркоидозе.

Представленная классификация хорошо согласуется с перечнем болезней печени, включенным в их стандартную номенклатуру, разработанную Всемирной ассоцией по изучению болезней печени.

В настоящее время широкое распространение получил синдромальный принцмп классификации нарушений функции печени.

Выделяют следующие печеночные синдромы: z1. Цитолитический синдром; 2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром повышенной активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром; 3. Холестатический синдром, синдром нарушения секреции и циркуляции желчи. 4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром "отключения" печени, синдром портальной гипертензии; 5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной синдром, гепатопривный синдром; 6. Синдром регенерации и опухолевого роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать отдельные клетки в целом. Все же главным в цитоплазме следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь внутриклеточных ферментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает степени некробиозы, в клинической практике пользуются термином "некроз". Цитолитический процесс может поражать незначительное количество гепатоцитов, но нередко бывает более распространенным, захватывая огромное количество однородных клеток.

Цитолиз - один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Установление причин цитолиза играет важную роль в понимании сущности патологического процесса.

В патогенезе цитолитического синдрома важную роль играют повреждение мембран митохондрий, лизосом, зернистой цитоплазматической сети и, собственно клеточной мембраны.

Поражение митохондрий ведет к извращению процессов

- 41 -

окислительного фосфорилирования, вследствие чего падает концентрация АТФ. Значительное снижение энергопродукции сопровождается нарушением структуры и функции.

Важнейшую роль в цитолитическом синдроме играют гидролазы лизосом. При повреждении лизосомальных мембран гидролазы выходят в цитоплазму и оказывают деструктивное действие на органеллы гепатоцитов. Но активация лизосомальных гидролаз происходит на поздних этапах цитолитического синдрома.

Повреждение зернистой цитоплазматической сети - характерная черта поражения гепатоцитов под воздействием различных факторов. При этом нарушается синтез структурных и функциональных белков.

Важнейшую роль в патогенезе цитолитического синдрома играет поражение клеточной мембраны. оно сопровождается как быстрой потерей внутриклеточных компонентов - электролитов (в первую очередь калия), ферментов, которые выходят во внеклеточное пространство, так и повышение содержания в клетке электролитов, присутствующих в высокой концентрации во внеклеточной жидкости (натрия, кальция). Внутриклеточная среда резко изменяется. Это ведет к расстройству отдельных процессов в клетке. При этом особое значение имеет повышение внутриклеточной концентрации кальция, которое усугубляет поражение клеточных мембран и органелл. Тонкие молеклярные механизмы повреждения клеточных мембран при развитии цитолитического синдрома еще изучаются. Не вызывает сомнения, что различные повреждающие факторы оказывают при этом разное действие. Имеют место ПОЛ, денатурация белка, нарушение композиция белка, нарушение композиции полисахаридов и другие процессы.

остановимся на значение ПОЛ в развитии цитолитического синдрома: 1. Так как субстратом ПОЛ являются ненасыщенные жирные кислоты мембранных липидов, то усиление ПОЛ меняет физико-химические свойства липидного слоя мембраны и тем самым усиливает ее проницаемость; 2. Образовавшиеся активные кислородные радикалы могут приводить к нарушению белковых структур клеточной мембраны, усугобляя нарушения проницаемости;

- 42 -

По этипатогенетическому признаку различают несколько вариантов цитолитического синдрома: 1. Преимущественно токсический (цитотоксический) цитолиз - прямое повреждающее действие этиологического агента: 1) вирусный; 2) алкогольный; 3) лекарственный. 2. Иммуноцитолиз - действие этиологического агента опосредуется иммунопатологическими реакциями: 1) вирусное, алкогольное или лекарственное поражение; 2) аутоиммунный. 3. Гидростатический цитолиз: 1) при развитии желчной гипертензии; 2) при развитии гипертензии в системе печеночных вен. 4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени" и др.); 5. Опухолевый цитолиз; 6. Нутритивный цитолиз: 1) при резком дефиците энергетической ценности пищи (об-

щее голодание); 2) при выраженном дефиците отдельных компонентов питания

(недостаток цистита, альлфа-токоферола и т.д.).

ИНДИКАТОРЫ цитолитического синдрома: аминотрансферазы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.

МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Большинство острых, а также активных хронических заболеваний печени протекают не только с цитолитическим синдромом, но и с повреждением мезенхимы и стромы печени, что и составляет сущность мезенхимально-воспалительного синдрома.

В развитии этого синдрома большая роль принадлежит взаимодействию мезенхимальной системы с поступающими вредносными веществами и микроорганизмами из кишечника. Часть из них являются антигенами. Антигенная стимуляция кишечного происхождения наблюдается и внормальных условиях, но особо значительных размеров она достигает при патологических сос-

- 43 -

тояниях.

Антигенная стимуляция, естественно, касается не только элементов печени, более того, в нормальных условиях ее внепеченочный компонент немного превосходит печеночный. Однако при многих заболеваниях печени резко возрастает роль печеночного компонента. Наряду с "традиционными" участниками (купферовскими клетками и пр) антигенного ответа активная роль в его возникновении принадлежит лимфоцитрано-плазматическим и макрофагальными элементами, входящих в инфильтраты, прежде всего, портальных трактов.

В результате реакции мезенхимальных элементов, а также компонентов мощных инфильтратов, локализованных в портальных трактах и самих дольках, возникают различные нарушения гуморального и клеточного иммунитета.

Мезенхимально воспалительный синдром является выжением процессов сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации ретикуло-эндотелиальной системы в ответ на антигенную стимуляцию. ММезенхимально-воспалительный синдром определяет активность патологического процесса, его эволюцию и представляет собой сложную биологическую реакцию приспособительного характера, направленную на устранение соответствующих паогенных воздействий.

Следствием антигенной стимуляции иммунокомплектных клеток является иммунный ответ, который представляет собой результат кооперативного взаимодействия Т, В-лимфоцитов и макрофагов. иммунноый ответ обеспечивает локализацию, разрушение и элиминацию агента, несущего чужеродные для организма антигены.

ИНДИКАТОРЫ мезенхимально-воспалительного синдрома: осадочные реакции (тимоловая и сулемовая пробы), иммуноглобулины, антитела к тканевым и клеточным элементам (нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные), бета-2-микроглобулин, оксипролин-пролин, проколлаген-111-пептид.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Холестатический синдром характеризуется либо первичным, либо вторичным нарушением секркции желчи. Под первичным

- 44 -

нарушением секркции желчи подразумевают повреждение собственно желчесекретирующих механизмов гепатоцитов. Вторичное нарушение секреции желчи развивается в случаях желчной гипертензии, которая в свою очередь связана с препятствиями нормальному току желчи в желчевыводящих путях. В клиническом плане следует различать два вида холестаза: 1. Желтушный (более 95% всех случаев холестаза); 2. безжелтушный (несколько менее - 5% случаев).

Пока не общепризнано существование безжелтушной формы холестаза. Безжелтушный холестаз - предстадия желтушного холестаза, например, при первичном билиарном циррозе безжулташная стадия может длиться много месяцев и даже лет.

Изучение патогенеза холестатического синдрома показывает, что секреция желчи требует от гепатоцита большой затраты энергии и содружественной четкой работы пластинчатого комплекса, лизосом, эндоплазматической сети и мембраны билиарного полюса клетки. Нормальная желчь включает: 0.15% холестерина, 1% желчно-кислых солей, 0.05% фосфолипидов и 0.2% билирубина.

Нарушение нормальных соотношений компонентов желчи делает невозможным образование желчной мицеллы, а только мицелла обеспечивает оптимальное выведение из гепатоцитов всех составляющих, так как большинство этих компонентов плохо растворимы в воде. Ряд причин способствует нарушению нормальных соотношений компонентов желчи. Чаще в их основе лежат патологические сдвиги в обмене холестерина. Гиперпродукция холестерина возникает по разным причинам: 1. Гормональные нарушения: - гиперпродукция плацентарных (гормонов); - гиперпродукция тестостерона; - гипер- или гипопродукция эстрогенов. Например, 3 триместр беременности, при приеме оральных контрацептивов, лечение андрогенами. 2. Нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции холестерина, желчных кислот и других липидов. Например, наиболее частой причиной бывает подпеченочная желтуха.

По тем же причинам в тесной связи с гиперхолестерине-

- 45 -

мией происходит гиперпродукция желчных кислот. Естественно, это касается первичных, то есть вырабатываемы печенью желчных кислот - холевой и хенодезоксихолевой. В этой ситуации наиболее интенсивно продуцируется хенодезоксихолевая кислота, избыток которой сам по себе способствует холестазу.

Ряд факторов (вирусный гепатит, алкоголь, ряд лекарств) вызывает развитие холестатического синдрома, но точный механизм его возникновения ясен не во всех деталях.

Желтушный холестатический синдром представлен тремя разновидностями: первые два касаются внутрипеченочного холестаза, третья - внепеченочного, традиционно именуемого обтурационной желтухой.

При обеих разновидностях внутрипеченочного холестаза нарушается секреция холестерина, желчных кислот и билирубина в желчных капиллярах. Происзодит это в результате либо прямого нарушения секреции желчи гепатоцитом (1-й тип), либо нарушении реабсорбции воды и других преобразований желчи в мельчайших желчных ходах (2-й тип).

Основными факторами патогенеза внутрипеченончного холестаза на уровне гепатоцитов являются: а) снижение проницаемости мембран, в частности, при нарастании в них соотношения холестерин/фосфолипиды и замедление скорости метаболических процессов; б) подавление активности мембраносвязанных ферментов (АТФ-азы и других, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану); в) перераспределенеие или снижение энергетических ресурсов клетки со снижением энергетического обеспечения экскреторной функции; г) снижение метаболизма желчных кислот и холестерина.

Характерными примера холестаза 1-го типа являются гормональные, лекарственные (тестостероновые) жнлтухи.

первичным патогенетическим звеном внутрипеченочного холестаза на уровне желчных ходов является, по видимому, нарушение экскреции протоковой фракции желчи. Это может быть связано с токсическим действием компонентов желчи, в частности, литохолевой кислоты, которая разобщает окислительное фосфорилирование и ингибирует АТФ-азу и тем самым блокирует

- 46 -

транспорт электролитов. Блокировка может нарушать формирование и экскрецию желчи на уровне желчных ходов, так как протоковая фракция желчи формируется в основном из жидкости, обогощенной электролитами. Это может привести к сгущению желчи и образованию так называемых желчных тромбов.

Примером холестаза 2-го типа является аминозиновая, медикаментозная желтуха.

3-ий тип представлен так называемой внепеченочной, а точнее, подпеченочным холестазо и связан с непеченочной обтурацией желчных путей: он возникает в результате механического препядствия в области печеночного или общего желчного протоков. Классическим примером такой разновидности является сдавление опухолью паралатеральной зоны или закупорка камнем общего желчного протока. особенно выраженный и длительный холестаз приводит к комплексу метаболических нарушений - холемии.

ИНДИКАТОРЫ холестатического синдрома: щелочная фосфотаза, кислая фосфотаза, 5-нуклеотидаза, повышение желчных кислот и холестерина в крови, билирубинемия.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Портальная гипертензия - повышение давления в бассейне второй вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы поратльной гипертензии: 1. Постгепатическую (надпеченочную) - связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены.

2Примеры: 0 синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли (лейомиома и другие), повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности. 2. Внутрипеченочную - связана с блоком в самой печени.

2Пример: 0 циррозы печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д. Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на: а) постсинусоидальный (пример выше);

- 47 -

б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая печень); в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие); 3. Прегепатическую (подпеченочную) - связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвей.

2Примеры: 0 тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью и т.д.

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии является механическое препятствие оттоку крови.

Наиболее характерное следствие портальной гипертензии - образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные аанастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся: 1. Бактериемия (результат выключения РЭС печени), обусловливающая повышенный риск "метастатической" инфекции. 2. Эндотоксемия. 3. Гиперантигенемия - перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.

С повышением давления в воротной вене связана и образование асцита. Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии.

Какие же факторы способствуют образованию асцита? 1. Повышение лимфопродукции в печени, связанное с блокадой оттока венозной крови из печени.

- 48 -

2. Падение коллидно-осмотического давления плазмы, связанное, в первую очередь, со снижением синтеза альбуминов печенью. 3. Изменение гормонального обмена - вторичный альдостеронизм. 4. Нарушение функции почек, связанное с нарушением оттока крови из почек.

СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Понятие "недостаточность" до настоящего времени не имеет удовлетворительного определния. Применительно к печени этим термином обычно обозначают различные степени повреждения органа с выпадением его функции, приводящих к ухудшению общего состояния организма.

"Недостаточность" в общем виде можно определить как состояние при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностями органа.

термин "печеночноая недостаточность" в настоящее время служит для обозначения разных состояний, порой несопостовимых. Так, Х.Х.Мансуров (1972) под печеночной недостаточностью понимает нарушение какой-то одной или нескольких функций печени. Другие авторы (Шерлок и др.) с печеночной недостаточностью обязательно связывают появление мозговой симптоматики или неврологических симптомов, третьи - только развитие прекоматозного или коматозного состояния. А.Ф.Блюгер (1975) под печеночной недостаточностью понимает как собственно печеночные, так и вторичные церебральные расстройства.

ПРИЧИНЫ, вызывающие развитие печеночной недостаточности, можно объединить в пять групп: 1. Заболевание печени - острые и хронические гепатиты, портальный, постнекротический и билиарный циррозы печени, альвикоккоз, злокачественные новообразования печени и другие. Печеночная недостаточность является основным проявлением перечисленных страданий, определяет их клиническую картину и изменения биохимических показателей. 2. Обструкция желчных протоков - желчекаменная болезнь, опухоль печеночного или общего желчного протоков, опухоль

- 49 -

или стеноз фатерова соска, опухоль головки поджелудочной железы и другие. Повышение давления в желчных протоках приводит к развитию желчной гипертензии и нарушению секреции гепатоцитами. Это в свою очередь приводит к нарушению крово- и лимфообращения в печени, изменениям органной микроциркуляции. Вся совокупность указанных факторов ведет к развитию дистрофических изменений в гепатоцитах и билиарному циррозу печени. 3. Заболевания других органов и систем - сосудов и сердца, системные заболевания соединительной ткани, эндокринные и инфекционные болезни. В большинстве случаев печеночная недостаточность возникает при хроническом течение таких заболеваний. 4. Отравление гепатотопным токсическими веществами четыреххлористый углерод, бензол, фторотан, яды грибов и другие. нередко токсическими веществами являются относительно индифферентные лекарственные препараты (антибиотики, аминазин и др.). 5. Экстремальные воздействия на организм - обширные травмы, ожоги, шок, обширные кровопотери, массивное переливание крови, тяжелые гнойные осложнения и другие.

При развитии печеночной недостаточности в клинической практике наибольший удельный вес имеют 1, 2 и 3 группы причин.

Многообразие функций печени и их раздельное повреждение делает необходитмиым при определении "печеночная недостаточность" уточнять комплекс пораженных функций. На основании этого синдромом печеночной недостаточности можно разделить на несколько форм: 1. Печеночно-клеточная желтуха. В основе изменений лежит возвращение билирубина в кровь после его кньюгации и нарушение захвата свободного билирубина гепатоцитами. Такие изменения происходят из-за нарушений самих гепатоцитов. В отличии от холестаза при печеночно-клеточной желтухе нет изменения в обмене липидов. 2. Преимущественное нарушение белковосинтетической функции.

- 50 -

В основе поражения лежит нарушение образования белков (в частности, альбуминов) и нуклеиновых соединений, играющих роль коферментов и обеспечивающих нормальный обмен веществ в организме происходят резкие изменения: снижается содержание альбуминов в плазме и, следовательно, снижается онкотическое давление плазмы; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия. 3. Геморрагический диатез. В основе геморрагических расстройств лежит нарушение синтеза прокоагулянтов. Определенную роль играет также недостаточная инактивация фибринолиза. В крови снижается количество фибриногена, протромбина, проакцилирина, проконвертина, плазминогена; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.

Печеночная недостаточность может сопровождаться нарушением подавляющего большинства функций, такое состояние обозначают термином "субтотальная печеночная недостаточность".

З.И.Гальперин отдельно выделяет ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНУЮ или ПЕЧЕНОЧНО-МОЗГОВУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Прогрессирование патологического процесса в печени приводит к развитию новой клинической симптоматики, выражающейся в появлении комплекса психических и неврологических расстройств, потери сознания с развитием коматозного состояния.

Большинство авторов (Хазанов А.М., Мансуров Х.Х.) выделяют две основные формы гепатоцеребральной недостаточности, называя ее печеночной: 1. Эндогенная, при которой роль принадлежит нарушениям в самой печени при поражении ее паренхимы (печеночно-клеточная недостаточность). 2. Экзогенная (порто-кавальная), обусловленная в основном сбросом богатой аммиаком крови в общий круг кровообращения. Развивается при выраженной портальной гипертензии, когда большая часть портальной крови сбрасывается через порто-кавальные шунты в общий кровоток.

- 51 -

Подавляющее число гепатологов разделяют гепатоцеребральную недостаточность на три стадии, выделяя в каждой из них главные признаки: 1 стадия - стадия эмоционально-психических расстройств. 2 стадия - стадия неврологических расстройств с нарушением

сознания. 3 стадия - стадия отсутствия сознания (комы).

Механизмы развития печеночнной комы носят сложный характер и изучены далеко не полностью. Современное представление о печеночной коме возникло на основании представления о той важной роли, которую печень играет в обезвреживании различных веществ, поступающих из кишечника в кровь.

Общепризнано, что клиническая картина комы определяется токсическим повреждением головного мозга. Однако, какие именно химические вещества обусловливают это повреждение и образуются ли они вне головного мозга и проникают в спиномозговую жидкость или образуются в самом мозгу, остается не сным.

Большинство гипотез обсуждают нарушения метаболизма аммиака в патогенезе комы. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровеносное русло из желудочно-кишечного тракта.

Помимо этого, при печеночной коме наблюдается увеличение содержание в крови других веществ, возникающих в процессе белкового обмена: аминокислот и продуктов их обмена - фенолов, индолов, амино; производных пировиноградной и молочной кислот - ацетоина и 2,3-бутиленгликоля.

У больных печеночной комой отмечается значительное повышение содержания в крови низкомолекулярных жирных кислот - масляной, капроновой, валериановой, которрые также рассматриваются как церебротоксические субстанции.

При печеночной коме наблюдается повышение содержания в крови прямого и непрямого билирубина, конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот, особенно,хенодезоксихолевой.

Обсуждается значение нарушения электролитного обмена и кислотно-основного равновесия в патогенезе печеночной комы.

- 52 -

При экзогенной коме отмечают гипокалиемию и снижение внутриклеточного уровня калия, гипокалиемический внеклеточный алкалоз в сочетании с внутриклеточным ацидозом. Считают, что это способствует усилению токсического действия аммиака.

Таким образом, при гепатоцеребральной недостаточности имеет место накопление в крови различных церебротоксических веществ. Для экзогенной комы характерно нарастание уровня аммиака, для эндогенной - других промежуточных продуктов обмена веществ. Для экзогенной характерно нарастание уровня аммиака, для эндогенной - других промежуточных продуктов обмена веществ: ароматических и серусодержащих аминокислот, пировиноградной, молочной, кетоглутаровой и лимонной кислот, ацетона, 2,3-бутиленгликоля, низкомолекулярных жирных кислот.

В последнее время накопилось достаточно данных, раскрывающих взаимоотношения печени и головного мозга. Результаты этих исследований в основном могут быть сведены к трем наиболее распространенным в настоящее время концепциям, которые пытаются объяснить механизмы церебральных нарушений при печеночной коме:

1. теория ложных мозговых переносчиков.

2. Теория сниженного энергометаболизма.

3. Теория прямого мембранного нейроэффекта.

Согласно ПЕРВОЙ теории, в качестве ложных мозговых переносчиков выделяют: биогенные амины - октопамин, бета-фенилэтиамин; некоторые низкомолеклярные жирные кислоты - масляная, валериановая, капроновая; аминокислоты - фенилаланин, триптофан. Указанные соединения при печеночной коме могут аккумулироваться в центральной нервной системе, вытесняя нормальные нейромедиаторы, и блокировать генерацию и проведение нервных импульсов.

Согласно ВТОРОЙ теории - теории сниженного энергометаболизма, при печеночной коме происходит снижение потребления кислорода клетками головного мозга, что приводит к снижению образования энергии в форме АТФ. Кроме того, отмечается повышение активности ферментов класса АТФ-аз. А также, имеет место нарушение включения пировиноградной кислоты в цикл Кребса, что в еще большей степени усугубляет энергодефицит. Таким эффектом обладает аммиак и альфа-кетоглутаровая кисло-

- 53 -

та.

ТРЕТЬЯ теория - теория прямого мембранного нейроэффекта, связана с действием церебротоксинов на трансмембранный потенциал нервных клеток путем изменения активности натрий-калиевой АТФ-азы, что может привести в входу внутрь клетки избытка натрия и калльция.

ЖЕЛТУХИ

Под ЖЕЛТУХОЙ понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом - билирубином. Желтуха, связанная с гипербилирубинемией, является истинной желтухой. Гораздо реже встречаются так называемые ложные желтухи. Их основные причины: 1) прокрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и другие), 2) прокрашивание покровов естественными пищевыми красителями (морковь, тыква и т.д.).

Предлагаю Вам деление желтух, представленное в монографии А.И.Хазанова: 1. Надпеченочные (гемолитические анемии). 2. Внутрипеченочные: - паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера), - паренхиматозно-цитолитические (острые гепатиты, хрони-

ческие активные гепатиты, обострение циррозов печени,

"шоковая печень"), - паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джонсона), - паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный

гепатит с холестазом - тестостероновый), - канализационно-холестатический (острый вирусный, алко-

гольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный ге-

патит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени). 3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).

Патофизиология гипербилирубинемии

(желтуха).

Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он забирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро-

- 54 -

новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появляется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов: 1. Избыточная продукция билирубина; 2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови; 3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени; 4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь; 5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.

Нормальный уровень билирубина в плазме составляет 0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижимая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не может приводить к появлению более высокого уровня в плазме неконьюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образование билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия.

Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается при: 1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или

неэффективного эритропоэза; 2. при нарушении поглощения билирубина печенью; 3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.

- 55 -

Повышенное образование билирубина.

Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.

Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% циркулирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физиологических условиях ежедневно из гемоглобина образуется примерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, описанным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи повышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объясняться или одновременным нарушением функции печени или при гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транспорта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при распаде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия.

Часть суточного оборота происходит не из распада гемоглобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (посредством распада гема, который не используется для эритропоэза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунтовый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного оборота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве источника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.

При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос-

- 56 -

шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышением неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая гипербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и нарушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нарушение поглощения печенью билирубина.

Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее частым нарушением поглощения билрубина в печени является синдром Жильберта.

Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).

Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов (90).

Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), которая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению неконъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не-

- 57 -

конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгированную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место переход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуронирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает полную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарастает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновременно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолитическая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нормальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в

- 58 -

течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьшение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутствуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Может иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ

(ферментопатические гипербилирубиненемии)

Наследственные печеночные нарушения секреции

конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся: 1. синдром Дабин-Джонса; 2. синдром Ротора.

Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного

- 59 -

билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).

Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден (36).

По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флуктурирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последующейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джонсона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен, но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль: 1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих непрямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-

- 60 -

цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и У. 2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы. 3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепатоцита.

Клинические варианты синдрома Жильбера: 1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в период полового созревания. 2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после перенесенного вирусного гепатита.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА

Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуронилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразования в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, салицилатов и других.

Известны два типа заболевания: 1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение билирубина в желчи, билирубинемия достигает огромных размеров, что может привести к развитию ядерной желтухи. По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует полностью. 2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, относительно невысокая билирубинемия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-билирубину.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной

желтухе

При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы печени, при гепатите или при циррозе печени, преимущественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,

- 61 -

вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запорная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе

(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделение билирубина обеспечивается через другой печеночный проток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus choledochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билирубина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного билирубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии

- 62 -

компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возникает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят нарушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиология возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от поглощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внутрипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъюгированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханизмы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреждение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному холестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным образом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который характеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.

Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это осложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболевании неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.

Печеночная энцефалопатия (печеночная

кома) - недостаточность печени.

Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)"

- 63 -

включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиологические факторы печеночной энцефалопатии при острых нарушениях функции печени и прициррозе печени с или без хронического портально-системного анастомоза.

Печеночные энцефалопатии при острых

нврушениях функции печени

Острое нарушение функции печени может наступать как осложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикаментами, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жировая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие вирусных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях печени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризуется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопатии. Синдром острого поражание печени может иметь место вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотечения - также вследствие недостаточного синтеза факторов свертывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расплавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гликогена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обусловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метионина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи-

- 64 -

мически острое поражение функции печени в ранней фазе характеризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и билирубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени полужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие гепатита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшается. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электролитов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, изменения кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также ацидозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.

Клинические проявления печеночной

энцефалопатии.

Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с растопыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести печеночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарастают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, когда нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.

Патогенез печеночного энцефалопатии.

Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответствены: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-

- 65 -

вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-

ваемых печенью продуктов метаболизма.

К веществам, которые при заболеваниях печени обезвреживаются неполностью, и ответственны за возникновение печеночной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в периферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воздействия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.

В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питанием, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется также при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреазами). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекаются в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.

При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности при циррогзе печени также вследствие окольного течения богатой аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосистемные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через гематоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+ в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциированного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если

- 66 -

значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то аммоний проникает в ткань мозга.

Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глютамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глютамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов переходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).

На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохондриями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, поскольку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через гематоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокислоты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматических аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).

Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие

образования ложных нейротрансмиттеров

Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и

- 67 -

валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выдающийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера, то при хронических заболеваниях печени в плазме повышается содержание указанных ранее ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), которые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливается печеночная энцефалопатия (26).

В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вводимые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следовательно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного

образования нормальных нейротрансмиттеров

Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе печеночной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.

Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается и она в больших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким образом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.

- 68 -

Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяется неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме печеночной энцефалопатии (41)(рис.3