Фаза - окислительно – восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450

1 фаза - окислительно – восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450.

В ходе первой фазы благодаря биотранформации субстрат утрачивает первоначальные токсические или фармакодинамические свойства (феномен «детоксикации»). В процессе микросомального окисления происходит деградация холестерина, свободных жирных кислот, стероидных гормонов, желчных кислот, ароматических углеводородов, этанола. За счет гидролиза осуществляется обезвреживание сердечных гликозидов, алкалоидов.

В ходе детоксикации субстрат может приобрести новые биологические свойства (феномен «модификации»). В результате биологической модификации в печени из потенциально неопасных ксенобиотиков могут образовываться метаболиты с токсическими, некрозогенными, канцерогенными, проканцерогенными, мутагенными свойствами ( феномен « токсикации»). Так, при микросомальном окислении парацетамола синтезируются продукты, способные повреждать мембраны гепатоцитов Производные фенацетина являются канцерогенами и метгемоглобинобразователями.

Активность микросомального окисления у людей пожилого возраста снижена, поэтому повышается риск аутоинтоксикаций и снижается устойчивость к ксенобиотикам.

2 фаза - реакции синтеза или конъюгации, в результате которых модифицированный ксенобиотик связывается с эндогенными субстратами и элиминируется из организма.

Основные реакции конъюгации происходят с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом, аминокислотами путем ацетилирования и метилирования.

С глюкуроновой кислотой в реакцию конъюгации вступают фенолы, спирты, кетоны, ароматические и алифатические карбоновые кислоты, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, билирубин. Глюкурониды обычно менее токсичны по сравнению с вступающим в реакцию субстратом. Они хорошо растворимы в воде, поэтому легко выводятся из организма через почки и желчный шунт.

При печеночной недостаточности, сопровождающейся снижением уровня гликогена в цитозоле, снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты, это приводит к дискоординации метаболизма и к усугублению патологического процесса. Скорость глюкуроновой конъюгации пропорциональна степени растворимости ксенобиотиков в липидах.

В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиамины, ариламины. К числу соединений, вступающих в реакцию конъюгации с глутатионом, относятся эпоксиды, альдегиды, простые и сложные ароматические соединения, нитрофураны. Этанол оказывает дозозависимое снижение глутатион – 5 – транферазной активности. Фенобарбитал активирует все виды глутатионтрансфераз.

Конъюгация с аминокислотами является механизмом обезвреживания ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы; желчных кислот.

Метилированию подвергаются ксенобиотики и их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфидрильные и аминогруппы (алкилфенолы, метоксифенолы, тиолы, галогенофенолы), неорганические вещества ( сера, селен, теллур, ртуть, мышьяк).

Ацетилированию подвергаются эндогенные и экзогенные соединения, содержащие амино; гидрокси и сульфгидрильные группы ( ароматические и алифатические амины – серотонин, триптамин, гистамин; гидрозиды, сульфаниламиды). Характерно, что при ацетилировании сульфаниламидов образуются плохо растворимые соединения и появляется угроза их конденсации в мочевыводящих путях. Скорость ацетилирования ксенобиотиков у людей различная, поэтому выделяют группы лиц, способных к быстрому ( «быстрые ацетилаторы») и медленному («медленные ацетилаторы») ацетилированию ксенобиотиков. Принадлежность к той или иной группе определяется активностью ацетилтранфераз, которые генетически детерминированы.

 

Макрофагальные механизмы детоксикации

Клетки Купфера в значительной степени обуславливают резистентность ткани печени к действию патогенных агентов. Они элиминируют из крови продукты распада и жизнедеятельности тканей, в том числе бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, эритроциты, активированные факторы свертывания крови IX, X, XI, тромбопластин, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липидов.

Состояние поглотительной способности макрофагов зависит от интенсивности печеночного кровотока, гормонального статуса организма, процесса опсонизации. Роль опсонинов могут выполнять альфа-2-макроглобулин, тромбоциты. На поверхности макрофага возможно рецепторное взаимодействие с Ig G и С3 компонентом комплемента благодаря гликокаликсу. Осуществление метаболитической функции макрофагов возможно благодаря клеточной кооперации гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.

Макрофагам отводится ведущая роль в обмене желчных пигментов; в них с участием кислых гидролаз разрушаются поглощенные эритроциты и белковая часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца посредствам микросомальной гемоксигеназной системы осуществляет образование непрямого билирубина, который транспортируется в гепатоцит, где происходит его конъюгация.

В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов, в последующем продукты их распада транспортируются в гепатоциты, в которых имеется высокая активность холинэстераз. Конечный продукт обмена липидов – липопротеиды – секретируются в синусоиды.

В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, то есть в известной степени эти клетки дублируют друг друга.

Снижение антитоксической функции у больных с печеночной недостаточностью, циррозом печени, системным портальным шунтом приводит к попаданию в общий кровоток биогенных аминов, образовавшихся в кишечнике и не подвергшихся обезвреживанию в печени. Некоторые из них (октопамин, тирамин, этаноламин, фенилэтиламин) накапливаются в нервных окончаниях, вытесняя естественные нейротрансмиттеры (норадреналин, дофамин). Развивается печеночная энцефалопатия.

Использованная литература

 

1.   Алмазов В. А. и др. Клиническая патофизиология – М.: ВУНМЦ, 1999.-С. 260 - 303

2.   Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. – Рига: Звайгзне, 1975 – 470с.

3.   Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей/ Под ред.В.Т.Ивашкина.- М: ООО «Издательский дом М-Вести», 2002.- 416с.

4.   Бондарь З.А. Клиническая гепатология. – М.: Медицина, 1970.-407с.

5.   Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д. и др. Руководство по гастроэнтерологии. Т.2. - Болезни печени и билиарной системы. – М.: Медицина, 1995. – 528 с.

6.   Мерта Дж. Справочник врача общей практики/ Пер. с англ. – М.; Практика, 1998. – С. 488-504.

7.   Решетько ВВ. Патофизиология в вопросах и ответах: Учебное пособие. – Смоленск: САУ, 1999. – С. 477-494.

8.   Патофизиология. Курс лекций/ Под ред. П.Ф. Литвицкого.- М., Медицина, 1995.-С. 574-592.

9.   Патологическая физиология. Учебник/ Под ред. А.д.Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова.- М.: Триада- Х,2000.-С. 539-546.