Система HLA и инфекционные заболевания

Содержание.

Введение

1. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA.

1.1.    Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA.

1.2.    Структура антигенов HLA.

1.3.    Методы исследований антигенов.

1.4.    Биологическая роль системы HLA.

2. Система HLA и инфекционные заболевания.

2.1.    Теории и гипотезы, объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями.

2.2.    Основные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.

2.3.    Инфекционные заболевания.

Заключение.

Список сокращений.

HLA - Human Leukocyte Antigen

ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции

ОСЛ – острый стенозирующий ларингит

ОСЛТ – острый стенозирующий ларинготрахеит

ОСЛТБ – острый стенозирующий ларинготрахеобронхит

РНК – рибонуклеиновая кислота

Н-2 – система антигенов гистосовместимости у мышей

Ir – Immune response – гены иммунного ответа

HBsAg – антиген-возбудитель гепатита В

Введение.

Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетического строения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определять риск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатывать профилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являются инфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний.

Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA (Human Leukocyte Antigen – человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK – был открыт в 1954 г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека. Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы для решения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы было установлено, что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза в целом. [1]

1.       Строение главного комплекса гистосовместимости HLA.

1.1 Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA.

 Методом хромосомной гибридизации установлено, что система HLA локализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека[27].

Схематически строение системы HLA представлено на рис.1. Размер комплекса HLA составляет 2 сантиморгана ( единицы рекомбинации). Линейная последовательность и расстояние между локусами представлены в kb (тысячах пар нуклеотидных последовательностей).

Молекулярные классы HLA-региона – молекулы, кодируемые HLA-областью, разделены на три класса: I, II и III. Молекулы I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – кодируются тремя отдельными парами генных локусов. Антигены I класса, впервые найденные на лейкоцитах (отсюда термин HLA), экспрессируются (синтезируются и выводятся на клеточную поверхность) почти во всех тканях (продукт четвертого локуса I класса, HLA-G, экспрессируется только в трофобласте). Молекулы I класса играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8). Молекулы II класса кодируются тремя или более генными локусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены по аналогии с антигенами иммунного ответа у мышей.

В последнее время особое внимание исследователей привлекает область HLA-D, так как, по-видимому, именно эта область включает гены иммунного ответа человека (IR - гены), и, возможно, супрессивный ген (IS- ген).

В 6 хромосоме между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы III класса (которые включают факторы комплемента 2, 4a и 4b) и цитокины TNFα и TNFβ. [2]

Структура комплекса HLA является довольно компактной, чем и объясняется относительно редкая частота рекомбинаций. В комплексе HLA содержится около 105-106 генов, т.е. приблизительно 1/1000 общего генофонда человека. [1]

1.2 Структура антигенов HLA.

Продуктами системы HLA являются антигены I и II классов. К I классу относят антигены HLA локусов A, B, C, а ко II – продукты области HLA-D. Это деление основано на различии в их биохимическом строении, а, следовательно, и на функциональных свойствах.

Антигены I класса явяются мембранными гликопротеинами, состоящими из двух частей: глигозилированной полипептидной тяжелой цепи (см.рис.2) с молекулярной массой 44000 и b2-микроглобулина с молекулярной массой 12000. Молекулы HLA II класса также являются гликопротеинами (см. рис.3), но состоят из двух нековалентно соединенных цепей a и b с молекулярной массой 34000 и 29000 соответственно. [3]

Антигены I класса содержатся почти на всех клетках органов и тканей организма, включая тромбоциты и стволовые гемопоэтические клетки. Антигены II класса имеют более ограниченное распространение, они выражены преимущественно на макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-клетках и клетках-предшественниках гемопоэза [6, 7]