Очерк общей теории старения и где ошибаются современные геронтологи

А.Г. Бойко

Следует объяснять вещи настолько просто, насколько возможно, но не проще".

Альберт Эйнштейн

Выдвинутая гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов постулирует, что у первых возникших на Земле многоклеточных организмов унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не ограничивают продолжительность жизни. Старение и смерть от старения есть более позднее эволюционное приобретение. Это приобретение характерно только для определенного ряда таксонов. Некоторые таксоны живых существ не имели этого феномена первично, другая же часть утрачивает феномен старения вторично в процессе эволюции. (Имеется ввиду та часть живых существ тип старения которых обозначается английским термином negligible senescence). Эта часть из ныне существующих на планете живых существ погибает только от случайных причин. Другая же часть живых существ которые имеют возрастзависимую динамику смертности, исходя из постулата представленной гипотезы о том, что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на продолжительность жизни, должны иметь возрастзависимые механизмы самоуничтожения. По истечении определенного срока такой механизм должен наносить ущерб системам обеспечения жизни организма, посредством чего прерывать её течение.

Автор полагает, что возникшие в процессе эволюции механизмы самоуничтожения независимы от механизмов клеточного старения, хотя механизмы клеточного старения в некоторых тканях организма могут быть вторично приспособлены для целей самоуничтожения.

По мнению автора, гипотетическая картина совпадает с реально наблюдаемыми процессами.

Более того, наличие механизма самоуничтожения даёт отдаленные эволюционные преимущества – ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие.

Автор оппонирует взгляды академика Скулачева, о том, что в основе возрастзависимых механизмов самоуничтожения многоклеточных организмов (феноптоза) лежит механизм програмируемой клеточной гибели - апоптоз. Предложенная Скулачевым в его концепции феноптоза цепь событий митоптоз – апоптоз – органоптоз – феноптоз, это умозрительная абстракция исходящая из ложных предпосылок, по крайней мере, это можно с уверенностью утверждать относительно млекопитающих.

В работе также обсуждаются некоторые вопросы связанные с разработкой методов увеличения продолжительности жизни млекопитающих и человека.

Как ни странно, начну с очень назидательной истории от Кирилла Еськова… . Несколько лет назад в Палеонтологическом институте Академии Наук, где работает К. Еськов, проходила научная конференция, посвященная климатам прошлого. Присутствовал весь цвет отечественной и мировой палеонтологии. При разработке представленных на ней палеоклиматических реконструкций были мобилизованы все возможности современной науки. Когда дело дошло до обсуждения докладов, на трибуну вышел профессор N, и начал так:

- Глубокоуважаемые коллеги! Я категорически настаиваю на том, что Земля круглая. (Легкий шум в зале.) Я настаиваю также на том, что Земля вертится, а ось ее вращения наклонена относительно плоскости эклиптики. Из этих трех обстоятельств следует, как вам должно быть известно из курса географии для шестого класса средней школы, существование экваториально-полярного температурного градиента, западного переноса в атмосфере и смены времен года. (Шум в зале сменяется полной тишиной.) Так вот, обращаю ваше внимание на то, что в подавляющем большинстве из представленных здесь палеоклиматических реконструкций нарушается, по меньшей мере, одно из этих исходных условий... (Еськов К.Ю. (1999) История Земли и жизни на ней: Экспериментальное учебное пособие для старших классов. - М.: МИРОС)

Этим анекдотом я хочу обратить внимание на то, что и в геронтологии практически все известные теории и гипотезы старения не учитывают, по крайней мере, одно исходное условие. Первые возникшие на Земле многоклеточные организмы - это всегда почти абсолютно бессмертные организмы (разумеется, в идеальных условиях существования). Пресноводная гидра, например. Их долголетию не препятствуют клеточные механизмы старения, также как и апоптоз. Но авторы гипотез и теорий старения от рядового студента до академика Скулачева об этом феномене почему то забывают.

Какова цель настоящей публикации?

Автору просто не с кем её предварительно обсудить.

Поэтому это не окончательный вариант монографии, а рукопись, в которую я буду постоянно вносить коррективы.

Автор выражает признательность всем лицам, которые сочтут возможным принять участие в её обсуждении.

Увы, моя первая попытка изложить то, что в представленной работе поименовано как "гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов" успехом не увенчалась.

Не удалось, так не удалось.

Строгие рамки научной статьи не позволяют цитировать научно-популярные издания, мнения корифеев (иногда к тому же в умозрительные) высказанные в средствах массовой информации, ход рассуждений, приведших исследователя к обсуждаемым выводам и просто сплетни из Интернета. А без этого работа в некоторых её частях теряет смысл.

Выбирая форму изложения, именно поэтому, во многих случаях я вполне сознательно жертвовал строгими рамками научной статьи в пользу доходчивости.

Честно говоря, я никак не могу поручиться, что мое изложение, к примеру, некоторых аспектов эволюционной теории, которая, разумеется, не входит в сферу моих профессиональных занятий, будет достаточно квалифицированным.

Нужно также предупредить, что в ряде случаев я буду излагать факты и обобщения, которые являются "недостаточно проверенными" и "умозрительными".

Выдвинутая гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов постулирует, что у первых возникших на Земле многоклеточных организмов унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не ограничивают продолжительность жизни. Старение и смерть от старения есть более позднее эволюционное приобретение. Это приобретение характерно только для определенного ряда таксонов. Некоторые таксоны живых существ не имели этого феномена первично, другая же часть утрачивает феномен старения вторично в процессе эволюции. (Имеется ввиду та часть живых существ тип старения которых обозначается английским термином negligible senescence). Эта часть из ныне существующих на планете живых существ погибает только от случайных причин. Другая же часть живых существ которые имеют возрастзависимую динамику смертности, исходя из постулата представленной гипотезы о том, что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на продолжительность жизни, должны иметь возрастзависимые механизмы самоуничтожения. По истечении определенного срока такой механизм должен наносить ущерб системам обеспечения жизни организма, посредством чего прерывать её течение.

Автор полагает, что возникшие в процессе эволюции механизмы самоуничтожения независимы от механизмов клеточного старения, хотя механизмы клеточного старения в некоторых тканях организма могут быть вторично приспособлены для целей самоуничтожения.

По мнению автора, гипотетическая картина совпадает с реально наблюдаемыми процессами.

Более того, наличие механизма самоуничтожения даёт отдаленные эволюционные преимущества - ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие.

Автор оппонирует взгляды академика Скулачева, о том, что в основе возрастзависимых механизмов самоуничтожения многоклеточных организмов (феноптоза) лежит механизм програмируемой клеточной гибели - апоптоз. Предложенная Скулачевым в его концепции феноптоза, цепь событий митоптоз - апоптоз - органоптоз - феноптоз, это умозрительная абстракция исходящая из ложных предпосылок, по крайней мере, это можно с уверенностью утверждать относительно млекопитающих.

В работе также обсуждаются некоторые вопросы связанные с разработкой методов увеличения продолжительности жизни млекопитающих и человека.

Подобно призраку коммунизма, бродившему по Европе в конце 19 века, в наши дни бродит по лабораториям и кабинетам учёных всего мира привидение одной научной теории, которая также претендует на переворот всех устоев жизни общества. Вырвавшись из пут религии, изломав зубы не одному поколению алхимиков, колдовавших над "эликсиром бессмертия", этот призрак будоражит умы уже на академическом Олимпе. В отличие от материализовавшегося из призрака коммунизма, это привидение не зовет на баррикады, не ищет врагов народа, и даже не предлагает бесплатных экскурсий на Колыму, а только указывает путь кардинального увеличения продолжительности жизни грядущим поколениям сугубо медицинским путём. Речь не идет об идеи бессмертия как таковой, а о том, что в научной среде принято скромно называть общей теорией старения. То есть идея бессмертия есть, а вот общей теории старения нет. А идею, как известно без теории воплотить в жизнь невозможно. Поэтому в целом это привидение. Но, увы, оно коварно, облачено в длинные одеяния и отнюдь не склонно к стриптизу. Поэтому, увы, воспроизвести его светлый образ так до конца никому и не удалось. Трагедия геронтологии (если это явление можно так назвать) состоит в том, что, ни одна из многочисленных теорий и моделей старения не в состоянии предсказать все реально наблюдаемые особенности механизма старения. И это неудивительно, ведь геронтология изучает старение биологических объектов, а их существенной чертой является крайне высокая степень сложности. Они состоят из огромного количества элементов, связанных еще большим количеством разнообразных отношений между ними. Эта сложность затрудняет их изучение и понимание происходящих процессов ввиду необходимости получения и накопления большого объема экспериментальных данных. Но главная трудность это то, что при старении изменяются многие структуры и функции организма и поэтому трудно определить, что же является клеточным, а что организменным инициальным субстратом старения. Более того, существует мнение, что конкретный механизм старения животных пока крайне трудно определить в привычных терминах классической молекулярной биологии. (Потапенко и Акифьев, 2003) Автор тоже столкнулся с этим препятствием. Как его удалось преодолеть судить Вам, дорогой читатель.

Но, ученые мужи и дамы пережив счастливый миг общения с призраком, считают своим долгом выдвинуть новую гипотезу старения. Но то, что на первый взгляд просто и легко, при попытке осмыслить гносеологию феномена старения, превращается в загадку.

Вообще то рассуждения на общебиологические темы нельзя считать бесполезным времяпровождением. Иногда это занятие приоткрывает ящик Пандоры чуть шире, выпуская на свободу клубок неких идей. Не исключено, что большинство из них окажется совершенно не похожими на ныне существующие. Может быть, что они будут враждебны научной традиции, и их интерпретация потребует радикально нового подхода. Но если даже изложенные в этой работе идеи окажутся ложными - то ложная мысль, давшая повод к опровержению, продвигает познание дальше, чем повторение сотни превосходных истин. Поэтому, давайте, исходя, хотя бы из этих позиций, всё же попробуем приподнять тяжёлую крышку ящика Пандоры.

Впервые призрак общей теории старения явился немецкому биологу Августу Вейсман ещё в конце XIX века. И тогда он в 1881 году выступил с докладом, взбудоражившим общественность, полагая, что старение может быть как средством расчистки места для новых поколений, так и средством антимонстровой защиты. Август Вейсман заявил, что смерть от старости есть изобретение эволюции, а не неизбежный результат поломки сложной системы - нашего организма. Т.е. появилась на свет система взглядов на смерть и старение как на нечто вторичное возникшее в процессе адаптации. (Weismann, 1889)

Из последующих проявлений активности призрака, пожалуй, наиболее продуктивным было его явление нобелевскому лауреату Питеру Медовару во второй половине 20-го века. Но привиделось оно ему, как мне кажется в совершенно ином ракурсе. И он отбросил концепцию Вейсмана, ввиду отсутствия эволюционной логики, как ему тогда казалось. (Medawar, 1952) В его рассуждениях главным аргументом было то, что в дикой природе никто не доживает до старости, а значит, и не может от старости умереть, и поэтому невероятно, чтобы такой механизм был отобран в ходе эволюции.

Интересно, что дискуссия между апологетами и противниками Вейсмана велась в рамках теории эволюции. Существует мнение о том что, теория эволюции обоснована очень слабо. Количественные оценки на время, необходимое для формирования сложных организмов путем случайных проб и ошибок, чудовищно велики. Никто пока детально не проследил, как возникают новые виды. Поэтому, по всей видимости, теория эволюции это такое же привидение, как и общая теория старения, но только еще более туманное. Не вдаваясь в суть вопроса, отмечу лишь, что отношу себя к числу тех исследователей, которые полагают, что в наши дни в биологической науке Дарвинизм выполняет функцию религии, чем собственно научной теории. Этим фактом, а также тем, что концепция Медовара в целом была умозрительной, видимо, необходимо объяснять низкую результативность этой дискуссии.

Академик Скулачев в своих работах полагает, что совершенно неожиданно концепция Вейсмана получила прямое подтверждение в экспериментах на клетках и одноклеточных организмах. В 60-е годы Кайдо Хадсон обратил внимание, что при облучении большинство клеток гибнет не потому, что получили сильную дозу радиации, а потому, что кончают свою жизнь самоубийством в ответ на облучение. Затем в 1972 году Керр и его коллеги опубликовали в British Journal of Cancer работу о том, что любая живая клетка снабжена программой самоубийства, которую назвали "апоптоз".

Принято полагать, что эволюционно программируемая клеточная гибель возникла у прокариот как механизм противовирусной защиты популяций и была закреплена у одноклеточных эукариот. В дальнейшем, с появлением многоклеточных организмов, механизм совершенствовался и был приспособлен, наряду с защитой от патогенов, для реализации важных жизненных функций - дифференцировки клеток и тканей при эмбриогенезе и постэмбриональном развитии, элиминирования клеток иммунной системы, невостребованных, состарившихся клеток либо клеток, подвергшихся воздействию мутагенных факторов.

С этого момента, стало ясно, что концепция старения и смерти Вейсмана заслуживает, по крайней мере, особого внимания. В течение последних десятилетий было установлено, что программируемая клеточная гибель - механизм, широко распространенный в различных царствах живого, включая, прокариот.

Более того, Дж. Боулс (Bowles, 2000) в своих работах убедительно показал, что сентенция Питера Медовара о том, что в дикой природе никто не доживает до старости, а значит, и не может от старости умереть, неприменима ко многим видам в определенные моменты их истории.

Судя из материалов печати, недавно призрак упоминаемой теории посетил и директора института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ академика В.П. Скулачёва. Встреча видимо была очень бурной. И поэтому академик не сумел заметить некоторые, но самые существенные черты, что придает определенный сумбур его работам.

Скулачёв подобно Вейсману (Weismann, 1889) выдвинул концепцию суть, которой состоит в том, что старение это специфическая биологическая функция, которая обеспечивает прогрессивную эволюцию видов с половым размножением. (Скулачёв, 1999)

Он полагает, что наличие в популяции, даже в минимальном количестве, особей имеющих поврежденный геном, может иметь для неё фатальные последствия. Если это так, то эволюционное преимущество с одной стороны должны получать популяции лучше защищенные от наличия особей с повреждёнными геномами, а с другой стороны должен происходить отбор особей, которые лучше других сумели защитить свой геном от повреждения. Такие особи должны стареть позже и получают шанс оставить более многочисленное потомство. Поэтому в процессе эволюции должен быть выработан механизм, который сводил бы к минимуму саму вероятность изменения генетической программы.

Подобно любой другой важной функции, процесс старения реализуется несколькими молекулярными механизмами, которые функционируют одновременно. К таковым Скулачёв относит:

1) укорочение теломер благодаря подавлению активности теломеразы на ранних стадиях эмбриогенеза;

2) возраст-зависимая активация механизма индуцирующего синтез heat shock proteins в ответ на воздействия, изменяющие естественные свойства

3) неполное подавление генерации реактивных форм кислорода (РФК) с недостаточной удалением уже существующих РФК.

Ни один из этих феноменов не в состоянии убить организм, а только ослабить его до такой меры, что становится критическим при определенных экстремальных условиях. Этот феномен Скулачёв называет феноптозом. Концепция Скулачёва различает "мягкий" феноптоз, т.е. собственно старение и быстрые механизмы феноптоза, например элиминация зараженных опасным патогеном особей из популяции путем сепсиса. Скулачёв полагает, что все характеристики септического шока указывают на то, что смерть больного организма хорошо организована самим этим больным организмом, в то время как роль патогена в общем пассивная.

И, наконец, Скулачёв предлагает, цепь событий митоптоз - апоптоз - органоптоз дополнить еще одним этапом - запрограммированной смертью особи - феноптозом.

Но есть одно "но"! В какой шкаф спрятать так называемые нестареющие виды многоклеточных организмов, которые фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием. Их потенциальному бессмертию не препятствует ни неполное подавление генерации РФК, ни укорочение теломер благодаря подавлению активности теломеразы, так же как и другие клеточные и организменные процессы которыми обычно объясняют старение. Вот это как раз и есть тот сумбур, который подтачивает на корню железную логику сентенций академика Скулачева, собственно, как и других теорий старения.

Аз грешен. Честно признаюсь, общение с этим призраком пережил и я. Это произошло в одном очень секретном научно-исследовательском центре во время проведения геронтологических экспериментов. Так как их результаты нигде не опубликованы, то упоминание, и ссылка на эти результаты может произвести на читателя впечатление о научно-фантастическом характере представленной работы. Поэтому о них писать не буду, хотя и хочется. Но с той поры я озабочен только поиском инициального субстрата старения, и выдвинул ещё одну теорию старения, но уже свою. Увы, в ней нет ничего нового, так сказать, давно известный материал, но в новой упаковке.

Но как бы там ни было, я предлагаю вам результаты своих исследований в области геронтологии. Это общая теория старения. Само собой разумеется, речь идет только об эскизах. Собственно это еще не общая теория старения, а только её очерк. Благодаря тому, что и как я сделал, моя скромная работа весьма отличается от известных до сих пор трудов по геронтологии. К сожалению, я не могу сразу предложить точные дефиниции, но, по крайней мере, имею возможность сделать первичные обобщения. Пусть даже они не исчерпают всей сложности проблемы, но в первом приближении позволяют получить результаты, вполне пригодные для интерпретации феномена старения.

В математике, абстракция и логика основа выведения и доказательства теорем. Безусловно, из точки A в точку B можно провести прямую линию, и сделать с этого факта некие выводы. Другое дело, что мы никогда не сможем провести прямую линию, как бы мы ни старались, но наша прямая всё равно где-то будет кривой. Природа не знает прямых линий. Прямой же эта линия будет только в нашем воображении, или как ныне модно говорить - виртуально. Если же подобные абстракции вполне допустимы в математике и других точных науках, то почему их нельзя допускать в биологии и в геронтологии, в частности?

Итак, представим себе (хотя бы до конца чтения этой работы), что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения, также как и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на ограничение максимальной продолжительности жизни многоклеточных организмов.