Почему изменяется порог чувствительности нейросекретирующих элементов мозга млекопитающих. Возможный молекулярный механизм

3. Почему изменяется порог чувствительности нейросекретирующих элементов мозга млекопитающих. Возможный молекулярный механизм.

Хотя элевационная теория старения Дильмана и является одной из самых ярких и разработанных концепций в геронтологии, но всё же без понимания процессов, происходящих на молекулярных уровнях организации живой материи, она не может быть полной и давать ответы на ряд вопросов. В своих работах Дильман не исследовал вопрос о том, какие молекулярные механизмы в гормонсекретирующих нейронах мозга могут быть ответственны за изменение порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам в организме млекопитающих. А также причину эволюционного возникновения этого феномена. Более того, до сих пор неизвестно, характерен ли механизм "дильмановского" старения для других Vertebrata: птиц, рептилий, амфибий и рыб?

Парадоксально долгоживущие (нестареющие) виды у позвоночных встречаются только среди рыб, рептилий и как выше упоминалось некоторые исследователи (в том числе и автор этой работы) относят в эту когорту живых существ и класс птиц в целом. Долгоживущие виды среди млекопитающих встречаются, но для них наблюдается характерный для других млекопитающих процесс старения, хотя и сильно растянутый во времени. Например, человек может прожить более 100 лет, а по последним данным максимальная продолжительность жизни гренландского кита (Balaena mysticetus) оценивается в 211 лет. Но, тем не менее, процесс старения у них имеет место.

К парадоксально долгоживущим (нестареющим) видам среди рыб относят некоторые виды скорпеновых. Только недавно, Грегор Калиет, определил то, что среди скорпеновых в одном и том же роде Морской окунь (Sebastes spb.) встречаются как обыкновенные короткоживущие, так и долгоживущие нестареющие виды (Cailliet 2001). Как видно из таблицы №2 максимальная продолжительность жизни рода Sebastes spb. варьирует от 12 до 205 лет.

О чём это может говорить?

Этот факт может свидетельствовать о многом, в том числе и о том, что если у рыб существует механизм самоуничтожения, то они от него в силу определенных обстоятельств могут элегантно избавляться в процессе эволюции. Или более наукообразно, что если такие нестареющие виды существуют одновременно с множеством близких к ним видов, для которых характерно старение то, безусловно, эти виды утратили способность к старению и должны иметь эволюционных предшественников, для которых старение характерно.

Из данных современной биологии известно, что кроме рыб среди эволюционных ветвей наземных позвоночных нестареющие виды встречаются у анапсид (морские черепахи). Но если полагать, что птицы действительно нестареющие животные, то и у завроморф. Из того, что известно, можно сделать вывод, что рыбы, завроморфы и анапсиды могут избавляться от предполагаемого механизма самоуничтожения возникшего, где-то на заре эволюции хордовых. (А в чём его суть, безусловно, необходимо разобраться.) В тоже время современной биологической науке неизвестен ни один вид тероморфного животного утратившего способность к старению.

Общепризнанно, что одна часть механизмов старения является "общими" для всех организмов и другая часть механизмов старения "частными". Т.е. уникальными и присущими только определенному виду роду или иному филогенетическому таксону. (Martin et al., 1996).

Безусловно, что все выше упомянутые механизмы клеточного старения являются "общими" как для стареющих, так и для нестареющих видов, как для клеток абсолютно бессмертной гидры, нестареющих видов рода Sebastes spb. морских черепах, птиц так и для всегда стареющих млекопитающих. Так почему же животные одни животные стареют, а для других оно не характерно? Почему столь высокоорганизованный класс живых существ - птицы с их рекордно высоким уровнем метаболизма не имеют столь быстрого старения, подобно млекопитающим?

Чтобы получить ответ на эти вопросы, попытаемся представить путь Творения или эволюции для абсолютно бессмертного многоклеточного организма возрастзависимого механизма самоуничтожения. Или другими словами, - Каким образом многоклеточный организм может совершить "харакири"?

Начнём с того, что возможностей для саморазрушения в организме чрезвычайно много.

Если бы я был Творцом, я бы предложил, как мне кажется самый простой путь - уничтожение всех одновременно клеток организма путём апоптоза, но кажется, подобная схема не реализована ни в одном живом многоклеточном организме.

Но если бы Творцом был академик Скулачёв, то он бы непременно сотворил бы нечто, что с помощью апоптоза выводило бы из строя какой-нибудь жизненно важный орган, например сердце.

Но природа, кажется, пошла еще более простым, но видимо менее гуманным путем, чем можно даже представить. Это кажется, связано, еще с одним упомянутым выше колоссальным эволюционным приобретением многоклеточных организмов - дифференцировкой и жесткой специализацией клеток.

Чем сложнее организм, тем специализация более выражена - этим достигается эффективность функционирования в целом. Разделение труда клеток абсолютно, и даже по внешнему виду функционально разные зрелые клетки совершенно не похожи друг на друга; нейрон никогда не спутать с гепатоцитом, а гепатоцит с мышечной. Такому разделению, предельной специализации клеточных функций, многоклеточный организм и обязан своим совершенством.

Однако подобное совершенство достигается, в том числе, за счет максимального ограничения жизнедеятельности специализированной клетки. Зачастую специализированные клетки не в силах поддерживать собственный обмен веществ, совершенно неспособны к делению и т.д. Задача у них одна: выполнять ограниченную функцию. А если сбой, поломка, дефект? На сей счет, как мы уже знаем из примера с гидрой, предусмотрен механизм замены. Отработанные клетки заменяются молодыми, свежедифференцированными.

Как выше упоминалось в верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где пролиферируют стволовые тотипотентные клетки. Отсюда новые клетки мигрируют к концам тела, где дифференцируются в покровные, нервные, стрекательные. Однако через некоторое время уже их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. И так до бесконечности. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Таким образом, стоит прекратить пополнение пула специализированных клеток той или иной ткани, и мы получаем стареющий организм и надежный механизм возрастзависимого уничтожения.

Стареют ли стволовые клетки у гидры? Вопрос риторический. Если да то этот процесс из того, что известно биологической науке, идет очень медленно по сравнению со старением специализированных клеток.

Подобный механизм самоуничтожения реализован у насекомых. Их организм состоит преимущественно из ограниченного числа жестко специализированных и незаменяемых постмитотических клеток срок службы, которых крайне ограничен, а резерва для их замены не предусмотрено. Поэтому насекомые быстро стареют и умирают. Так сказать организм одноразового использования. Но надо признать, что этот эволюционный дизайн оказался удачным: насекомые сегодня - самая многочисленная и процветающая группа животных, если иметь в виду их видовое разнообразие и повсеместное распространение.

Трудно рассуждать о механизме самоуничтожении низших позвоночных, не зная сути его действия. Из хордовых, увы, хорошо описан только механизм самоуничтожения млекопитающих в элевационной теории старения Дильмана. Напомню, так называемое старение млекопитающих вызывается за счет спровоцированной их нейроэндокринной системой гомеостатической анархии. А вызывается она, в результате возрастзависимого изменении порога уровня чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам.

Чтобы понять суть эволюционного пути возникновения механизма самоуничтожения (старения) у млекопитающих необходимо сфокусировать внимание на то, что процессы старения у них протекают на фоне почти полной постмитотичности нейронов их нервной ткани. Однако не секрет, что в наши дни, догма о полной постмитотичности нейронов мозга млекопитающих поставлена под сомнение. Но, по всей видимости, интенсивность процессов нейрогенеза и пополнения их пула так низка, что значительных корректив в выше представленную схему они внести не могут.

Классические исследования, начиная с конца 18-го века, показали возможность как репаративной, так и физиологической регенерации нервной ткани (нейронов) у холоднокровных позвоночных - рыб, амфибий, рептилий. (Полежаев, 1982; Полежаев и Резников, 1973; Полежаев, 1968; Barres, 1999) Высшие хордовые - птицы и млекопитающие, кажется, полностью утратили способность к репаративной регенерации. Физиологическая регенерация нервной ткани высших хордовых - вопрос дискуссионный, особенно в отношении млекопитающих. В настоящее время доминирующей точкой зрения по этому вопросу является та, что за исключением обонятельных луковиц и гиппокампа, новые нейроны нормально не генерируются во взрослом мозге млекопитающих. (Barres, 1999; Eriksson et al., 1998; Gould et al., 2001)

Длительное время считалось, что птицы также имеют феномен "постмитотичного мозга", но исследованиями Голдмана показано, что подобное суждение не имеет под собой реальной основы. (Goldman and Nottbohm, 1983)

У позвоночных клетки предшественники нейронов продолжают существовать в переднем мозге организма взрослой особи, находясь первоначально в вентрикулярно / субвентрикулярной зоне (SZ). In vivo, SZ клетки-предшественники дают потомство, которое или погибает или даёт начало глии. Они могут также генерировать нейроны, которые пополняют пул нейронов в очень ограниченных частях мозга, например, обонятельная луковица млекопитающих. (Goldman, 1998)

Когда нейрон мигрирует, он выпускает подвижные, ведущие отростки, которые охватывают глиальный проводник.

Недавно было еще раз подтверждено, что нейральные стволовые клетки существуют не только в развивающейся, но и во взрослой нервной системе млекопитающих, включая и человека.(Gage, 2000) Так почему же тогда нервные клетки у млекопитающих не замещаются?

В гениальном произведении Михаила Булгакова "Мастер и Маргарита" москвичей испортил квартирный вопрос.

А что же тогда "портит" мозг млекопитающих?

Видимо во всём "виновата" радиальная глия.

Напомню, что во время нейрогенеза 80-90% из биллионов нейрональных предшественников в коре млекопитающих мигрирует вдоль глиальных волокон. Принято считать, что отростки радиальной глии представляют собой путеводные нити направления миграции в головном мозге.

Но после периода миграции нейронов клетки радиальной глии трансформируются в звездчатые астроциты.

А вот у птиц радиальная глия никуда не исчезает и поэтому нейрогенез характерная особенность мозга взрослых птиц. Нейроны генерируются в вентрикулярной зоне боковых желудочков. Затем молодые нейроны мигрируют на длинные расстояния, и преимущественно пополняют пул нейронов конечного мозга. В процессе миграции молодых нейронов принимают участие клетки радиальной глии. (Alvarez-Buylla and Kirn, 1997)

Таким образом, клетки радиальной глии у млекопитающих исчезают после завершения процессов нейрогенеза, а в мозгу птиц они продолжают существовать в течение всей жизни. Наличие клеток радиальной глии в переднем мозге взрослых птиц обуславливает феномен нейрогенеза взрослого мозга. Поэтому феномен нейрогенеза имеет место среди птиц и в значительно меньшей степени в мозговой ткани взрослых млекопитающих. (Alvarez-Buylla et al., 1987)

Теперь, с уверенностью можно утверждать, что:

1) Нейрогенез среди взрослых особей имеет место среди всех таксонов Vertebrata .

2) Центральная нервная система взрослых млекопитающих состоит из постмитотичных нейронов, пул которых в течение жизни организма уменьшается путем апоптоза незначительно (Morrison and Hof, 1997)

3) Напротив нервная система нормальных взрослых птиц имеет высокую степень как апоптоза, так и регенерации нейронов путем нейрогенеза. Классический пример - сезонное изменение количества нейронов у певчих птиц.

Таким образом, среди таксонов Vertebrata феномен "постмитотичного мозга" явление уникальное и встречается только у Mammalia.

Если полагать, что постмитотичность мозга млекопитающих и есть причина их "дильмановского" старения, то необходимо обратить внимание на одну из наиболее интересных особенностей их старения. Несмотря на ряд исключений, патофизиология старения изумительно сходна среди всех видов млекопитающих. (Finch, 1994) Менопауза, остеопороз, артрит, сосудистые нарушения, катаракта, и т.д. встречаются у всех хорошо изученных видов млекопитающих. Т.е. следует думать, что если постмитотичность нервной ткани мозга млекопитающих все же причина их старения, то она возникла где-то на заре их эволюции.

Чем же обусловлено эволюционное возникновение постмитотичности нервной ткани мозга млекопитающих?

Ответ мы уже получили, но еще не сформулировали - трансформацией клеток радиальной глии после завершения процессов нейрогенеза в астроциты. Принцип прост, - в определенный момент перекрываются пути миграции для молодых нейронов, ну а старые постепенно утрачивают жизненный потенциал. Увы, нейроны, в том числе и гормонсинтезирующие, относятся к классу специализированных клеток с максимальным ограничением жизнедеятельности. Они не в состоянии сами себя "обслужить" и со временем приходят в негодность. Их нужно заменять. У первых возникших на Земле многоклеточных животных такой механизм "был предусмотрен". Но на заре эволюции млекопитающих процесс замены нейронов был "запрещен". Интуиция подсказывает, что подобный процесс может регулироваться всего лишь одним геном. Вот и вся программа старения ... . Но машина для возрастзависимого самоуничтожения получилась идеальной. И работает без сбоев.

Есть необходимость вспомнить одну очень интересную гипотезу российского геронтолога А.Н. Хохлова. Он полагает, что разные клеточные популяции нашего организма обладают различной интенсивностью пролиферации, то есть различной скоростью роста и обновления. Если в какой-то ткани все клетки пролиферируют очень быстро, то в процентном отношении поврежденных клеток тут будет не так уж много. Тем более, что клетки с дефектами, скорее всего, "все делают хуже" и в силу конкуренции и отбора отмирают. Отсюда следует, что ткани, в которых скорость пролиферации превышает скорость накопления дефектов, должны стареть медленнее. В самом деле, это так: например, в быстро заменяющихся клетках кишечного эпителия повреждения ДНК с возрастом не накапливаются, а вот в нейронах, клетках печени, мышц, где делений нет или они редки, такое накопление происходит. Поэтому кишечный эпителий действительно стареет много медленнее, чем та же печень, и стареет, вероятно, по той причине, что обновление клеточных элементов несколько замедляется с возрастом.

Однако из основной идеи - идеи соотношения скоростей пролиферации и накопления повреждений - прямо выводится, что при некоем сверхблагоприятном соотношении этих скоростей клеточная популяция вообще не будет стареть, оставаясь вечно молодой и... бессмертной. Фантастика? Нет. Вышеупомянутая гидра, кажется, и есть такой организм.

Как выше упоминалось, если уровень метаболизма такой гидры увеличить до максимально возможных для живого организма значений, то не исключено, что мы будем наблюдать то, что мы наблюдаем у птиц. Тотипотентные клетки стареют, также же, как и их клоны. И птицы гибнут. Но это уже не механизм самоуничтожения, это действительно старение.

Ну а если уровень метаболизма клеток очень незначительный, то нам будет трудно замечать процессы старения, например как у древесных форм сосудистых растений.

4. Радиальная глия трансформировалась в астроциты. И что дальше?

А дальше, со временем, в результате накопления мутантных молекул мтДНК у значительной части популяции постмитотичных нейронов (в т.ч. и гормонсинтезирующих), появляются дефекты окислительного фосфолирирования со следствием снижения продукции АТР и нарушение функций и биогенеза митохондрий, повышается уровень продуцирования РФК и накопления поврежденных ими структур этих нейронов. Митохондрии и липосомы постмитотических клеток претерпевают наиболее поразительные возрастсвязанные изменения из всех клеточных органелл. Много митохондрий претерпевают увеличение и структурную дезорганизацию, тогда как липосомы ответственные за биогенез митохондрий постепенно накапливают неструктурированный полимерный материал именуемый липофусцином или возрастным пигментом. Происходит постепенное накопление гранул липофусцина, занимающих порой до 60% объема клетки. Эти взаимосвязанные повреждения митохондрий и липосом безвозвратно ведут к функциональному упадку и гибели постмитотичных клеток. (Brunk and Terman, 1996) Нейроны со значительными повреждениями мтДНК, как правило, первыми подвергаются процессу апоптоза. Ввиду этого пул гормонсинтезирующих нейронов по мере старения также убывает апоптозом. Процесс носит самоускоряющийся характер. Исходя из того, что РФК-индуцированные изменения энергетического баланса нейронов, могут изменять чувствительность нейросекретирующих элементов мозга к внутренним влияниям, в частности к гормональным стимулам, а уменьшение путем апоптоза пула нейросекретирующих нейронов увеличивает нагрузку на оставшуюся часть, то всё это может приводить к изменению уровня нейросекреции. Если интегрировать эту схему в онтогенетическую модель старения В. Дильмана, то в этой интегрированной модели старения, накопление поврежденных молекул мтДНК и другие деструктивные изменения в гормонсинтезирующих нейронах необходимо рассматривать как пусковой триггер и биологические часы ювенильного развития и старения. (Boyko O. G., 2000; Boyko O. G., 2002)

В конечном итоге изменяется спектр и количество секретируемых нейрогормонов нейросекретирующими элементами мозга. То есть изменяется регулирование физиологических процессов нейроэндокринной системой. В организме появляются элементы "гомеостатической анархии" Как результат, возникают характерные для пожилого возраста болезни, от которых организм погибает.

Эти процессы большинство исследователей, которые разрабатывают различные стратегии "антистарения" пытается затормозить, или купировать гормонотерапией. Но борьба с многочисленными следствиями, а не с причиной вряд ли может оказаться эффективной и поэтому вряд ли на этом пути можно достичь радикальных результатов. Вот в чем видимо состоит главная ошибка академика Скулачева. Но об этом речь пойдет чуть позже.

Исходя из выше изложенного уже можно сформулировать собственную гипотезу старения. Назовем её гипотезой первичной амортальности.

В современной геронтологии совершенно неясен вопрос о возникновении и эволюции процесса старения. Хотя и существует точка зрения, согласно которой гены моpтальности возникли с появлением многоклеточности и дифференциации функций между тканями, (Denus and Lavroix, 1993) но, принято также считать, что естественный отбор у животных не может воздействовать на процессы, проявляющие себе только в пострепродуктивном периоде, а потому и не может воздействовать на процесс старения. (Comfort, 1979)

Для того чтобы "разрубить" этот Гордиев узел геронтологии, автор выдвигает гипотезу первичной амортальности. Её суть можно свести к ряду постулатов:

1) в момент возникновения многоклеточности, первые многоклеточные организмы избавляются от программы самоуничтожения и получают как бы потенциальное бессмертие. Хотя каждая клетка примитивного многоклеточного организма получала в наследство программу программируемой клеточной гибели, но эта программа в состоянии запустить процесс уничтожения только той или иной клетки организма, но не организма в целом. Это потенциальное бессмертие ограничивается процессами клеточного старения, но эти процессы растянуты в таком временном континууме, с которым человеческие существа обычно связывают беспредельное долголетие. Другими словами процессы клеточного старения не определяют продолжительность жизни.

2) потенциальное бессмертие особей того или иного вида не прекращает эволюцию, если их гибель от случайных причин имеет достаточно высокую степень.

3) Если гибель от случайных причин особей того или иного вида незначительна, эволюция прекращается, или имеет незначительную скорость. В случае мутации ведущей к возникновению механизма самоуничтожения, такой признак закрепляется, так как дает возможность виду эволюционировать дальше. Такой механизм должен наносить ущерб системам обеспечения жизни организма, посредством чего прерывать её течение. Возникший механизм самоуничтожения должен давать отдаленные потенциальные эволюционные преимущества - ускорения эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие.

4) Как правило, такие возникшие в процессе эволюции механизмы самоуничтожения автономны и независимы от механизмов клеточного старения, хотя механизмы клеточного старения в некоторых тканях организма могут быть вторично приспособлены для целей самоуничтожения.