Дифенгидрамин (димедрол)

4.3.1 Дифенгидрамин (димедрол).

Является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы [11]. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов.

Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3 – рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.

4.3.2 Прометазин (дипразин, фенерган).

Обладает сильной противогистаминной активностью (более активен, чем димедрол) [13]. Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н1-блокирующая) активность

Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер.

Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адренолитическое действие дипразина.

  4.4 М-холиноблокаторы

 

4.4.1 Скополамин.

Химически скополамин близок к атропину: является сложным эфиром скопина и троповой кислоты [11]. Близок к атропину по влиянию на периферические холинореактивные системы. Подобно атропину вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации, учащение сердечных сокращений, расслабление гладких мышц, уменьшение секреции пищеварительных и потовых желез

Оказывает также центральное холинолитическое действие. Обычно вызывает седативный эффект: уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие. Характерным свойством скополамина является вызываемая им амнезия.

5. Методы получения РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ   5.1 Синтез рвотных лекарственных средств   5.1.1 Синтез апоморфина

Химический процесс [14]:

морфин апоморфин

Получение: 1 ч. чистого морфина и 10 ч. 25%-ной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке в течение 2–3 часов при 140–150 °С. По охлаждении к содержимому трубки прибавляют избыток двууглекислого натрия и жидкость быстро взбалтывают (при возможном отсутствии воздуха) с эфиром или хлороформом. При этом неизменившийся морфин остается нерастворенным. К раствору апоморфина в эфире или хлороформе приливают небольшое количество крепкой соляной кислоты и выделившуюся хлористоводородную соль перекристаллизовывают из небольшого количества горячей воды. Из очищенной таким образом хлористоводородной соли выделяют свободное основание, прибавив к раствору соли двууглекислой соды.

Апоморфин получается при нагревании морфина с 25 %-ной соляной кислотой в автоклаве при температуре 130–140°С в течение 2–3 часов. При этом от морфина отщепляется молекула воды [15]:

Под действием кислот разрывается кислородный мостик и этаминная цепь перемещается из положения 13 в положение 8. Происходит перегруппировка с превращением морфина в апоморфин (левовращающий). Его химическое строение отличается от строения морфина: апоморфин представляет собой почти плоскую молекулу, которую можно рассматривать как производное фенантрена и изохинолина.

Так как апоморфин-основание крайне нестоек, его применяют в виде хлористводородной соли. Поэтому полученную массу нейтрализуют содой и извлекают эфиром. К эфирной вытяжке добавляют раствор соляной кислоты и тщательно перемешивают; выделяется белый осадок хлористводородного апоморфина.

  5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина

Апоморфин в малых дозах угнетает активность дофаминергической системы и вызывает седативный эффект у животных [16]. Имеются данные об использовании апоморфина для лечения психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме и шизофрении, когда наблюдается повышение активности дофаминергической системы. Однако наличие нежелательных побочных эффектов, как высокая эметическая активность и кратковременность действия, осложняют его применение в клинике. В связи с этим были проведены синтез и фармакологическое изучение некоторых О, О´-диацилпроизводных апоморфина (I – VI) с целью изыскания соединений, лишенных указанных недостатков.

I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV: COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh.

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры соединений регистрировали на спектрометре PE-580 (США) в вазелиновом масле, спектры ПМР получены на приборе «Varian» (60 МГц), внутренний стандарт – ГМДС.

О, О´-ди(4-бромбензоил)апоморфин (I). К раствору 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина в смеси 3 мл диглима и 5 мл абсолютного пиридина прибавляют по каплям в токе азота 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-бромбензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100°С в токе азота, выливают в 25 мл ледяной воды и эктрагируют CHCl3. Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат безводным MgSO4 и упаривают. Получают 1,74 г I. Выходы, константы и данные спектров полученных веществ приведены в табл. 1.

Таблица 5.1

Производные апоморфина (I –IV)

Соединение	Выход, %	Т.пл., °С	Найдено, %			Брутто- формула	Вычислено, %			ИК-спектр, υСО, см-1
			С	Н	N		С	Н	N
I	86	197-8	58,73	3,78	…	C31H232NO4	58,78	3,76	…	1750
II	75	194-6	…	…	2,85	C31H23F2NO4	…	…	2,73	1750
III	81	184-5	79,02	5,82	3,13	C33H27NO4	78,69	5,80	2,79
IV	40	210-2,5	68,38	5,89	2,30	C37H37NO6 * * 0,5C10H8O6S2	68,55	5,61	1,96

Примечание. Соединение V, т.пл. 124°С и VI, т.пл. 157°С. Для I найдено, %: Br 25,62. Вычислено, %: Br 25,24. Соединения I, II, IV очищены перекристаллизацией из спирта, соединение III – из CHCl3. Соотношение апоморфинового и нафталиндисульфокислотного компонентов (2:1) у соли IV подтверждено спектром ПМР.

О,О´-ди(4-фторбензоил)апоморфин (II). Из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,5 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты аналогично соединению I получают 1,37 II.

Геми-нафталин-1,5-дисульфонат О,О´-ди(4-пропоксибензоил)апоморфина. Аналогично из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,9 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-пропоксибензойной кислоты с последующей обработкой основания IV раствором нафталин-1,5-дисульфокислоты в спирте получают 0,94 г геми-нафталин-1,5-дисульфонат IV.

О,О´-ди(4-метилбензоил)апоморфин (III). Смесь 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 5 г (32 ммоля) 4-толуиловой кислоты в 10 мл CF3COOH нагревают в течение 1 ч при 100–110°С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток встряхивают с 50 мл эфира и 30 мл насыщенного раствора NaHCO3. Эфирный раствор отделяют, промывают водой, упаривают и получают 1,04 г III.

  5.1.3 Синтез бромокриптина

Промышленные методы получения алкалоидов спорыньи, применяемые за рубежом, основаны на извлечении их из предварительно обезжиренной спорыньи органическими растворителями [17].

В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте предложен метод избирательной водной зкстракции алкалоидов из спорыньи, в результате которой отдельно получают зкстракты, содержащие эргометрин, и экстракты, содержащие полипептидные алкалоиды. Первые используют для получения из них зргометрина, вторые – для выделения эрготоксина и эрготамина.

Экстракты, содержащие алкалоиды полипептидного типа, прозрачны, слабо окрашены; алкалоидов в них содержится 0,2–0,4 мг/мл (в зависимости от содержания их в исходной спорынье), экстрактивных веществ – 0,2–0,3 %, рН экстрактов – около 2,0.

Таблица 5.2

Алкалоидный состав ряда образцов ржаной спорыньи

Место сбора спорыньи	Общее содержание алкалоидов (в % к весу спорыньи)	Группа				Правовращающие группы эрготоксина
		эрготамина		эрготоксина
		эрготамин	эрготаминин	эргокристин + эргокорнин	эргокриптин
		в % к общей сумме алкалоидов
Киевская область	0,140	17,5	Следы	36,3	17,5	11,7
» »	0,266	20,0	0	60,6	0	0
Харьковская область	0,300	16,8	Следы	49,1	Следы	3,6

Примечание. Все данные приведены в пересчете на эргокристин. Общее содержание алкалоидов определяли по водному методу, отдельные алкалоиды – методом хроматографии на бумаге.

Алкалоидный состав зкстрактов устанавливали методом хроматографии на бумаге в системе бензол – формамид. Он соответствовал составу исходной спорыньи. Исходной спорыньей служили разные образцы дикорастущей ржаной спорьньи. В таблице приведен алкалоидный состав некоторых наиболее характерных образцов.

Алкалоиды выделяли из экстрактов по схеме получения эрготала. Алкалоиды высаливали добавлением 20–25 % раствора хлористого натрия. Из выпавшего осадка их извлекали хлороформом в щелочной среде и после концентрирования хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфором. Выделенный при этом продукт представлял собой смесь нерастворимых в воде алкалоидов с [a]D20 = –20°, –60° (с 1, хлороформ). Эту смесь обрабатывали фосфорной кислотой в ацетоновом растворе с целью перевода ее полностью в левовращающие, физиологически активные алкалоиды. Полученные фосфорнокислые соли алкалоидов переводили затем в основания путем обработки их бикарбонатом натрия в водной среде с последующей экстракцией хлороформом. Из сгущенных хлороформных экстрактов осаждали алкалоиды в форме тартратов прибавлением 5 % раствора винной кислоты. Выпавшие тартраты смешивали с окисью магния. Выделенные таким образом основания экстрагировали хлороформом и после сгущения хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфиром. Полученную смесь оснований растворяли в бензоле и хроматографировали на колонке с окисью алюминия. Бензолом элюировали алкалоиды эрготоксиновой группы, затем хлороформом – эрготамин.

Выделение алкалоидов группы эрготоксина. При упаривании бензольных элюатов выпадал кристаллический эрготоксин в виде комплексного соединения с бензолом с [a]D20 = –130°, –160° (с 1, хлороформ). Анализ его на бумажной хроматограмме в системе бензол – формамид показал, что он содержит в основном эргокристин, эргокриптина было меньше или он вовсе отсутствовал. Поскольку эргокорнин в этой системе располагался на хроматограмме на уровне эргокристина, дополнительно производился анализ косвенным путем: хроматографии на бумаге в системе бутанол – уксусная кислота – вода (4:1:5) подвергались аминокислоты, полученные в результате кислотного гидролиза эрготоксина. Присутствие валина в кислотном гидролизате должно было бы указать на содержание в исследуемом соединении эргокорнина. Результаты анализа показали, однако, что в большинстве полученных образцов комплекса эрготоксин – бензол эргокорнин отсутствовал; это хорошо согласуется с данными, полученными нами ранее, при исследовании алкалоидного состава дикорастущей спорыньи отечественного происхождения.

При перекристаллизации комплекса эрготоксин – бензол из ацетона выпадало крнсталлическое основание чистого эргокристина в соединении с ацетоном, [a]D20 = –165°, –187° (с 1, хлороформ). Это основание было обозначено в дальнейшем как эргокристин-ацетон. Выход его составлял около 60 % взятого для кристаллизации комплекса эрготоксин – бензол.

В ацетоновых маточниках оставался частично эргокристин, а также эргокриптин, если он первоначально обнаруживался в комплексе эрготоксин – бензол. Все наши попытки разделить эргокристин н эргокриптин фракционной кристаллизацией из разных растворителей не привело к положительным результатам.

Для разделения этих алкалоидов воспользовались методом фракционной кристаллизации их в виде солей ди-(n-толуил)-l-винной кислоты. Разделению подвергали первоначальный комплекс эрготоксин – бензол и ацетоновые маточники, полученные после отделения эргокристин-ацетона.

При фракционной кристаллизации в первую очередь выпадала кристаллическая нейтральная соль эргокристина, а затем эргокриптин в форме кислой соли.

Бромирование эргокриптина. Получают 2-бром-α-эргокриптин бромированием α-эргокриптина – основного алкалоида спорыньи эргокриптинового штамма [18]. Описано несколько методов бромирования с использованием различных бромирующих агентов: брома, N-бромсукцинимида (NБС), N-бромкапролактама, диоксандибромида, N-бромфталимида, гидротрибромида пирролидона-2, бромсахарина, гидротрибромида пиперидона-2 и др. Однако эти методы, как правило, либо сложны для промышленного исполнения, либо дают невысокий выход 2-бром-α-эргокриптина. Так, наиболее распространенный метод бромирования NБС дает выход продукта менее 50 %

Целью настоящей работы является поиск более эффективных методов бромирования В качестве исходного материала мы использовали индовидуальные α- и β-эргокриптины, а также более доступную смесь α- и β-эргокриптинов без предварительного их разделения, Эту задачу решали либо путем модернизации известного метода бромирования NБС, либо путем применения новых для этой реакции бромирующих агентов 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиен-2,5-она (ТБЦГ), 2,2-дибром-5,5-диметилцикло-гександиона-1,3 (дибромдимедон), пербромида фенилтриметил-аммония (ФТМА) и «полимерного пербромида» на основе амберлита ИРА-402.

 

Экспериментальная часть

Контроль реакционных смесей осуществлялся хроматографически на пластинках «Silufol UV-254» в системе СН2Сl2 – диоксан – этиловый спирт – аммиак конц., 36:3:1:0,2, или на пластинках «DC-Alufolien» с нейтральной Al2O3 60F254 Typ E (ФРГ) в системе бензол – CHCl3, 1:1. Определение выхода 2-бромэргокриптинов при кинетических исследованиях проводили путем контроля на хроматографических пластинок на денситометре «Сromoscan 200» (Jouce Loebl).

Для изучения реакций бромирования в качестве исходного субстрата использовали техническую смесь изомеров α- и β-эргокриптинов состава 60:40 % соответственно, а также индивидуальные изомеры.

 Полимерный пербромид на основе ионобменной смолы амберлит ИРА-402. Смешивают 10 г ионобменной смолы амберлит ИРА-402 с 5 % раствором KBr так, чтобы смола была полностью покрыта слоем раствора, и оставляют для набухания на ночь. Затем сливают верхний водный слой, смолу заливают свежим раствором KBr и приливают по каплям 2 мл брома при непрерывном перемешивании. Полученный бромирующий агент отфильтровывают, промывают водой, затем сухим диоксаном. Сушат сначала над CaCl2 в вакуум-эксикаторе, а затем над P2O5.

Бромирование эргокриптинов NБС. К нагретому до 60°С раствору 1 г (1,74 ммоля) смеси изомеров α- и β-эргокриптинов в 20 мл абс. диоксана (перегнанного над бензофенонкетилнатрием) в атмосфере азота и в темноте (или в зачерненной снаружи колбе) добавляют по каплям в течение 5 мин при перемешивании раствор 0,37 г (2,04 ммоля) NБС в 6,5 мл абс. диоксана. Реакционную смесь перемешивают в этих же условиях еще 70 мин, охлаждают, диоксан упаривают в вакууме при 40–50°С. Остаток растворяют в 30 мл СН2Сl2, полученный раствор промывают 20 мл 2 н. раствора Na2CO3. Водную фазу экстрагируют СН2Сl2 (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают 50 мл воды, сушат над Na2SO4, растворитель упаривают. Получают 1,1 г темного вязкого масла, которое очищают хроматографически на колонке (10×2 см) с Al2O3 III ст. активности, элюируя последовательно бензолом, смесью бензол – CHCl3, 4:1, 3:2, 1:1. Получают 625 мг (55 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов. Полученный образец хроматографически идентичен с образцами, полученными при хроматографировании на силуфоле, Al2O3 («Merek»), а также методом ВЭЖХ.

Бромирование эргокриптинов 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиен-2,5-оном. К нагретому до 60°С раствору 575 мг (1,0 ммоль) смеси α- и β-эргокриптинов в 20 мл абс. диоксана при перемешивании добавляют сразу раствор 410 мг (1,0 ммоль) тетрабромциклогексадиенона в 10 мл абс. диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 60°С. Охлаждают, диоксан упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл СН2Сl2. Полученный раствор промывают 20 мл 5 % раствора NaHCO3, затем водой и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток очищают хроматографически на колонке (10×2 см) с Al2O3 III ст. активности, элюируя последовательно смесью бензол – CHCl3, 3:1, 3:2, 1:1. Получают 382 мг (85 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов.

Бромирование эргокриптинов пербромидом фенилтриметил-аммония. К раствору 575 мг (1,0 ммоля) смеси α- и β-эргокриптинов в 30 мл абс. СН2Сl2 (перегнанного над P2O5) при перемешивании добавляют 2 г мелко измельченной и предварительно высушенной при 120°С MgO. К полученной суспензии при перемешивании добавляют в течение 30 мин раствор 320 мг (0,85 ммоля) пербромида фенилтриметиламмония в 30 мл абс. СН2Сl2. В процессе добавления пербромида к реакционной смеси через каждые 5–7 мин вносят свежие порции MgO по 50–100 мг. Реакционную смесь фильтруют, осадок MgO тщательно промывают несколько раз 40 мл СН2Сl2, фильтрат промывают 20 мл 5 % раствора NaHCO3. Водный слой дополнительно экстрагируют СН2Сl2 (2×10 мл). Объединенные органические фракции промывают водой и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве бензола и наносят на хроматографическую колонку (16×2 см), заполненную Al2O3 IV ст. активности. Элюируют последовательно бензолом, смесью бензол – CHCl3, 5:1, 4:1, 3:1, 1:1. Получают 460 мг (70 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов. Полученный образец идентичен образцам, полученным при хроматографировании на силуфоле, Al2O3 и методом ВЭЖХ.

Бромирование эргокриптинов «полимерным пербромидом» на основе амберлита ИРА-402. Растворяют 2 г α- и β-эргокриптинов в 40 мл абс. СН2Сl2, добавляют 4 г сухой MgO и при перемешивании в течение 0,5 ч вносят 6 г вышеуказанной смолы. Премешивают в течение еще 75 мин. После чего растовр отделяют от MgO и смолы. Раствор обрабатывают 40 мл 2 н. Na2CO3, затем водой (2×20 мл), органические фазы объдиняют, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают. Получают 2,1 г технического продукта, который очищают на колонке с Al2O3 III ст. активности в соотношении 1:30. Алкалоиды элюируют бензолом, смесью бензол – CHCl3 (5–30 %). Получают 0,4 г (20 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов.

  5.2 Синтез противорвотных лекарственных средств