Определение спектра биологической активности с помощью программы PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training)

1.5 Определение спектра биологической активности с помощью программы PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training)

Современная версия компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) реализована в 1998 году. Она включает в себя обучающую выборку, содержащую более 45000 биологически активных веществ с известной биологической активностью, и охватывает более 400 фармакологических эффектов, механизмов действия, а также мутагенность, канцерогенность, тератогенность и эмбриотоксичность.

Работа PASS основана на анализе зависимостей «структура-активность» для веществ из обучающей выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ (субстанции известных лекарственных препаратов и фармакологически активные соединения). Обучающая выборка постоянно пополняется новой информацией о биологически активных веществах, отбираемой как из публикаций в научно-технической литературе, так и из многочисленных баз данных. Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескрипторы имеют универсальный характер и с достаточно хорошей точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей “структура-активность” и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности. Средняя точность прогноза при скользящем контроле составляет свыше 85%. Скользящий контроль проводится следующим образом: из обучающей выборки поочередно удаляется одно вещество и для него делается прогноз на основе анализа оставшейся части обучающей выборки, результат сравнивается с известными экспериментальными данными. Процедура повторяется итеракивно для каждого из веществ и рассчитывается средняя точность прогноза. Точность прогноза в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ, поскольку ожидаемая вероятность случайного угадывания одного из 780 видов активности составляет около 0.1% [10].

Результаты прогноза выдаются пользователю в виде списка названий вероятных видов активности с расчетными оценками вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждого вида активности (Pi), которые имеют значения от 0 до 1. Эти вероятности рассчитываются независимо по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Pa и Pi интерпретируются как оценки меры принадлежности вещества к классам активных и неактивных соединений соответственно, либо как оценки ошибок первого и второго рода. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте. Если при анализе прогнозируемого списка активностей для исследования выбираются те виды активности, для которых Pa>90%, то мы рискуем пропустить около 90% действительно активных соединений, но вероятность ложноположительных прогнозов при этом ничтожно мала; для Pa>80% - пропустим уже только 80% активных соединений, но и вероятность ложноположительных прогнозов будет выше, наконец, для Pa>Pi вероятности ошибок первого и второго рода равны [1, 9, 10].

На практике, однако, при отборе для исследования наиболее перспективных веществ руководствуются и другими критериями, например, критерием новизны. При этом исходят из того, что чем ближе значение Pa к единице, тем более вероятно, что вещество является близким аналогом известного препарата. Поэтому, если целью исследователя является выявление соединений с достаточно высоким уровнем новизны (New Chemical Entity, NCE), то надо выбирать вещества, для которых величина прогнозируемой вероятности Pa для требуемого вида активности несколько ниже, например, 0,5<PA< NCE.

Базируясь на данных компьютерного прогноза, исследователь может:

·  определить, какие тесты наиболее адекватны для изучения биологической активности конкретного химического соединения.

·  обнаружить новые эффекты и механизмы действия для ранее изученных веществ;

·  отобрать наиболее вероятные базовые структуры новых лекарств с требуемым биологическим действием среди доступных для скрининга химических соединений.

Система PASS позволяет получить прогноз спектра биологической активности 1000 веществ на обычном персональном компьютере менее чем за одну минуту. Поскольку прогноз выполняется по структурной формуле вещества, он может быть выполнен уже на стадии планирования синтеза [11].

Применимость PASS для решения практических задач продемонстрирована в многочисленных экспериментах. Прогнозируемые виды активности подтверждены для веществ различных химических классов, проявляющих разнообразные эффекты: противобактериальный, антиаритмический, противоопухолевый, гепатопротекторный, антиамнестический, противоспалительный, антиоксидантный и др.

С применением PASS при поддержке гранта CRDF (RC1-2064) был выполнен прогноз спектра биологической активности для 250000 химических соединений.

Кроме того, если, наряду с основным действием, известен перечень нежелательных побочных эффектов, то при отборе перспективных для исследований соединений можно руководствоваться комбинированным критерием:

·  наличие в прогнозируемом спектре требуемых эффектов/механизмов;

·  отсутствие нежелательных эффектов/механизмов.

Естественно, что при рассмотрении всего списка, включающего свыше 400 прогнозируемых PASS C&T видов активности, можно составить большое количество комбинаций из требуемых и нежелательных эффектов.

Для их анализа сотрудник Лаборатории структурно-функционального конструирования лекарств НИИ Биомедхимии РАМН А. А. Лагунин разработал специальную компьютерную систему интерпретации спектров биологической активности веществ IBIAC, основанную на знаниях об известных взаимосвязях между фармакологическими эффектами и механизмом действия биологически активных веществ (более 2000 терминов, описывающих биологическую активность).

С использованием системы IBIAC генерация перечня эффектов, соответствующих определенному механизму действия и, наоборот, списка вероятных механизмов, ответственных за проявление определенного эффекта, осуществляется автоматически [12].

Поскольку прогноз спектра биологической активности осуществляется на основе структурной формулы химического соединения, он может быть выполнен уже на этапе планирования синтеза.

В итоге будут синтезированы лишь некоторые из теоретически возможных производных, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям задачи.

Необходимо отметить, что прогноз спектра биологической активности возможен для низкомолекулярных органических (drug-like) соединений, структура которых не отличается принципиально от веществ обучающей выборки. Не имеет смысла прогноз для синтетических и биополимеров, для неорганических веществ и т.п [13, 14, 15, 16].

Похожие работы

Основные этапы развития фармацевтической химии и предпосылки создания новых лекарственных веществ

Скачать

79380

0

0

... на фармакологический эффект, усложняет процесс изыскания новых Л В. Тем не менее современные методы исследования позволили определить предпосылки решения этой важной проблемы.   7 Предпосылки создания новых лекарственных веществ Изыскание новых ЛВ осуществляют различными путями. Ведущим направлением являются исследования в области модификации структуры известных природных БАВ. Одним из ...

Источники и методы получения лекарственных веществ

Скачать

44918

1

0

... процесс разделения нестабильных веществ можно проводить в холодильной камере. Выделенное соединение подвергают структурному химическому исследованию, а затем изучают его фармакологическое действие.   Получение лекарственных веществ методом культуры тканей высших растений В нашей стране заготавливаются десятки тысяч тонн ЛРС. Однако потребность в БАВ, содержащихся в растениях, с каждым годом ...

Производные пурина, как лекарственные вещества различных фармацевтических групп. Значение антиметаболитов в создании новых лекарственных средств

Скачать

17018

0

6

... 6. При взаимодействии продуктов замещения с иодистоводородной кислотой происходит гидродехлорирование атомов хлора, сохранившихся в молекуле после реакции с нуклеофилом, что приводит к образованию двух важных производных пурина - 6-оксипурина (гипоксантина) и 6-аминопурина (аденина). После замещения атома хлора в положении 6 можно провести замещение атома хлора в положении 2. Различие в ...

Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств

Скачать

40740

1

8

... с высокой пропускной способностью (HTS-метод). Сегодня HTS-метод (High Throughput Screening) повсеместно используется в фармацевтической индустрии для открытия новых лекарственных средств. С помощью высокоскоростной компьютеризованной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы, предназначенной для взаимодействия[8].   2. Применение компьютерного ...