Пептидергическая система

1.2 Пептидергическая система

1.2.1 Механизм образования активных форм пептидов

В регуляции гемостаза принимают участие пептиды. Это природные или синтетические соединения, молекулы которых построены из остатков аминокислот, соединенных между собой пептидными (амидными) связями C(O)–NH. Могут содержать в молекуле также неаминокислотную компоненту (напр., остаток углевода). Большинство биологически активных пептидов синтезируется в составе высокомолекулярных неактивных предшественников – препробелков, которые подвергаются посттрансляционной модификации различного типа [18]. Секретируемые белково-пептидные продукты синтезируются на мембраносвязанных рибосомах ЭПР. Благодаря наличию на N-конце препроформы нейропептида набора гидрофобных аминокислот, так называемой сигнальной последовательности, предшественник транслоцируется через мембрану ЭПР [1]. Внутри ЭПР сигнальная последовательность отщепляется от полипептидной цепи сигнальной пептидазой. Далее процессинг осуществляется в ходе передвижения молекул пропептидов по гранулярному ЭПР, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах [38, 51, 62, 72].

Сначала под действием эндопептидаз, расщепляющих нейропептиды по синглетным и дуплетным остаткам основных аминокислот, образуются неактивные пептид, содержащие, как правило, “лишние” N- или, в основном, С-концевые остатки аминокислот. Удаление этих аминокислот в секреторных везикулах осуществляется соответственно аминопептидазо-В-подобным(и) и карбоксипептидазо-В-подобным(и) ферментами [14, 72].

Пептиды играют важную роль во многих процессах, происходящих в организме, например при свертывании крови и фибринолизе, оплодотворении, иммунном ответе (активации системы комплемента), гормональной регуляции. Уровень биологически активных пептидов в организме в значительной степени определяется активностью ферментов их обмена, к которым в частности принадлежат АПФ и КПN [21, 23, 30].

В связи с этим, большой интерес представляет изучение активности данных ферментов у онкологических больных в послеоперационном периоде, когда происходят существенные нарушения в системе гемостаза.

1.2.2 Вазоактивные пептиды и их роль в регуляции гемостаза

Наиболее важную роль в регуляции гемостаза играют вазоактивные пептиды ангиотензин и брадикинин [48].

Ангиотензины – пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа-2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид – ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением. Ангиотензин II - основной эффекторный пептид ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, вызывает быстрое повышение АД. Пептид является стимулятором образования свободных радикалов, в частности супероксидных анионов, которые инактивируют NO, промотируют синтез пироксинитрита и снижает эффективность NO – опосредуемой сосудистой дилатации. Кроме того, вызывает агрегацию тромбоцитов, активирует ингибитор активатора плазминогена, способствуя формированию эндотелиальной дисфункции. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии. Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза. Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гемостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС. Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_х-рецепторы. Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ_x-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Брадикинин – естественно образующийся полипептид, состоящий из 9 аминокислот. Брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных сосудов, снижает артериальное давление, способствует синтезу NО в эндотелии и усилению антиагрегативной активности крови.

Пептид повышает проницаемость капилляров, сокращает гладкую мускулатуру бронхов и других органов, стимулирует диапедез лейкоцитов и вызывает болевой эффект. Брадикинин освобождает гистамин из тучных клеток, стимулирует синтез и освобождение простагландинов и фактора некроза опухолей в различных тканей, освобождение ряда интерлейкинов, способствует процессам репарации и обладает инсулиноподобным действием, стимулируя захват глюкозы периферическими тканями, модулирует передачу нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе.

Брадикинин участвует в периферической регуляции кровяного давления и широком спектре физиологических и патофизиологических эффектов, и особенно в развитии воспаления. В нормальном состоянии брадикинин обычно не присутствует в крови, а образуется в ней лишь при определенных условиях: например, в случае повреждения ткани или изменения кислотности и температуры крови. Многообразное биологическое действие брадикинин осуществляет при взаимодействии с двумя рецепторами В₁ и В₂.

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 сек., еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – кининаз, осуществляющих физиологический контроль уровня кининов [67]. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют два фермента – кининаза I (Карбоксипептидаза N), локализованная в плазме крови, и кининаза II (ангиотензинпревращающий фермент) – мембранно-связанный фермент, локализованный в эндотелии сосудов, главным образом легких, а также в тканях почек и в меньшем количестве в тканях других органов.

Хорошо известно, что такие процессы, как гемостаз, водно-солевой обмен, многие функции желудочно-кишечного тракта и репродуцирующей системы могут повреждаться, являясь мишенями воспаления и боли, при этом центральным событием является активация калликреин-кининовая система и образование брадикинина [48].