Гипотеза "недонаполнения";

1. гипотеза "недонаполнения";

2. гипотеза "перетока".

При гипотезе "недонаполнения", вследствие цирроза пече­ни, благодаря высокому давлению в воротной вене происходит перенаполнение селезенки, гипоальбуминемия, секвестрация лимфы в брюшную полость и первичная вазодилятация с образо­ванием артериовенозного шунта и уменьшением эффективного циркулирующего объема плазмы. Уменьшение эффективно циркули­рующего объема плазмы имеет различные последствия для почек, которые ведут к увеличению тубулярной резорбции натрия и, таким образом, к увеличению задержке воды: а) вторичный ги­перальдостеронизм; б) повышение активности симпатических не­равов; в) нарушение метаболизма простагландинов в почках; г) изменения в системе калликреина-кинина; д) отсутствие стиму­ляции атриального натрийуретического фактора (?).

а) Уменьшение эффективного объема плазмы при циррозе печени с уменьшением кровотока в почках стимулирует образование ренина в юкстагломерулярном аппарате и требует, таким образом, увеличенного выведения антгиотензина II в кровь. Таким образом, надпочечники подготавливаются к увеличенному образованию альдостерона и его выведения в кровь (вторичный альдостеронизм). Поскольку одновременно вследствие повреждения печени альдостерон в печени раз­рушается в меньшем размере, то гиперальдостеронизм при­водит к повышенному накоплению натрия в дистальном ка­нальце и, таким образом,к накоплению воды, а также к по­вышению секреции калия и склонности к гипокалиемии.

б) Вследствие уменьшения эффективного объема плазмы симпа-

- 45 -

тическая нервная система стимулируется к освобождению

норадреналина, следствием чего является почечное сужение

сосудов и уменьшение кровотока через почки с образовани­ем ренина и, таким образом, накоплением натрия (71).

в) Поскольку простагландин Е2 обладает положительным эффек­том на почечный кровоток, то при циррозе печени за повы­шенное почечное накопление натрия ответственны нарушения почечного метаболизма простагландинов (48,59).

г) Не описана роль почечного брадикинина и других кининов в модуляции кровотока в почках и, таким образом, в накоп­лении натрия. Все эти факторы, включая атриальный натри­йуретический фактор (70), могут объяснять повышенное на­копление натрия в связи с гипотезой "недонакопления" (рис.34.17)(81).

В противовес гипотезе "недонаполенеия", при повышенной задержке натрия в случае цирроза печени с портальной ги­пертензией, вторичным последствием уменьшения эффектив­ного объема плазмы является, в соответствии с гипотезой "перетока", что почечное накопление натрия является пер­вичной причиной образования асцита, причем повышенное накопление натрия ведет к расширению объема плазмы, что вызывает появления асцита.

Патофизиология гипербилирубинемии

(желтуха).

Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он за­бирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро­новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появля­ется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов:

1. Избыточная продукция билирубина;

2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови;

3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени;

4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь;

5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.

- 46 -

Нормальный уровень билирубина в плазме составляет

0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижи­мая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не мо­жет приводить к появлению более высокого уровня в плазме не­коньюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образова­ние билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия. Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается

при:

1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;

2. при нарушении поглощения билирубина печенью;

3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.

Повышенное образование билирубина.

Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.

Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% цирку­лирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио­логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется при­мерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, опи­санным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи по­вышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ-

- 47 -

ясняться или одновременным нарушением функции печени или при

гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество

имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транс­порта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при рас­паде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия.

Часть суточного оборота происходит не из распада гемог­лобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (пос­редством распада гема, который не используется для эритропо­эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто­вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо­рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис­точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.

При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо­жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос­шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени­ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги­пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на­рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нарушение поглощения печенью билирубина.

Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час­тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд­ром Жильберта.

Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю­щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-

- 48 -

ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).

Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю­дается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа­ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают­ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли­тельного голодания в течении 48 часов (90).

Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко­торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не­конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром­сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не­конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе­ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе­чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак­тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос­татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг­лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован­ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере­ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный

- 49 -

должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро­нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает пол­ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас­тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре­менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити­ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от­сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор­мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро­нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече­ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу­ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво­ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше­ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс­твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо­жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

Конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обуслов-

лена наследственно, но она прежде всего характерна для при­обретенных заболеваний печени.

Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции

- 50 -

в печени для конъюгированного билирубина относятся: