Мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спус-

2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спус-

тя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение по-

следующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ин-

гибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не

влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили пред-

положить, что в В - клетке содержится два пула инсулина (Polte D.H. et all

1969).

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и сек-

рецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон,

гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид,

нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностиму-

ляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотроп-

ный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипоглике-

мия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуля-

ция, фепитоин, фенотиазины.

Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный ин-

сулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в

печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтран-

сферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), проте-

олитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид так-

же подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.

Инсулин является анаболическим гармоном, усиливающим синтез

углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н.Т., 1991). Осуществляет утилизацию, метаболизм и «кладирование» поступающих

в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и

дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические

эффекты инсулина:

Углеводный обмен.

1. Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью.

2. Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами.

3. Повышение фосфорилированной глюкозы.

4. Усиление гликолиза.

5. Уменьшение глюконеогинеза.

6. Уменьшение гликогенолиза.

Жировой обмен.

1. Повышение липогинеза.

2. Повышение активности липопротеиновой липазы.

3. Увеличение синтеза жирных кислот.

4. Увеличение образования глицерофосфата.

5. Увеличение этерификации жирных кислот в триглицериды.

6. Уменьшение липолиза.

7. Уменьшение кетогинеза.

 

 Белковый обмен.

1. Увеличение анаболизма белка.

2. Увеличение поглощения аминокислот.

3. Увеличение синтеза белка.

4. Уменьшение катаболизма белка.

Обмен нуклеиновых кислот.

1. Увеличение синтеза нуклеиновых кислот.

2. Увеличение синтеза РНК.

3. Увеличение синтеза ДНК (Балаболкин М.И., 1994).

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин.

Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извле-

кает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связы-

вания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и

локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных

ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсу-

линдеградирующей активностью. Одним из них является глутотион -

инсулинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент, который рас-

щепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи.

Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщеп-

ляя пептидные связи (Duckworth W.C. et all, 1980).

В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсу-

лина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на

элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет

канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглоще-

ние инсулина в почках может снижаться до 9% (Rabkin R. et all, 1970).

А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной желе-зы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M.A.Lane еще в

1907 году, но только в 1962 G.Baum и Coubi с помощью прямой флюорес-

ценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками.

S.H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкаго-

на, W.W.Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокис-

лотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула

представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислот-

ных остатков, в которой N - концевой аминокислотой является гистигин,

а C - концевой треонин. Молекулярная масса глюкагона 3485, изоэлектри-

ческая точка 6,2 (Балаболкин М.И., 1994). В отличии от инсулина глюка-

гон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерган-

са. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона),

молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен глико-

генолитической активности. После расщепления этой молекулы до глю-

кагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процес-

се экзоцитоза, который аналогичен таковому для инсулина.

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на

протяжении дня колеблется в очень узких пределах. Таким образом, от-

носительно постоянный уровень глюкагона отличается от уровня инсули-

на, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи

или даже при еще меньших изменениях (100-200 мг/л) содержание глюко-

зы в крови. Основными физиологическими стимулами секреции глюкаго-

на у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот или

физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна (Sherwin R.S. et all, 1977).

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение

уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеоге-

неза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исход-

ного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы(Сherring-ton A.D. et all, 1976). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей,

обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней

аминокислот. Однако само по себе повышение уровня инсулина должно

было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли-

кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует про-

явлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции

глюкозы на стабильном уровне. Поскольку при приеме смешанной пищи

не изменяется содержание глюкагона можно предположить, что глюкагон

в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии главным образом при потреблении мяса. Секрецию глюкагона регулируют глюкоза, амино-

кислоты, гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система. Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия,

повышенный уровень свободных жирных кислот в крови. Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диа-

бете, глюкагономе. Инактивируется он преимущественно в печени и поч-

ках путем расщепления на неактивные фрагменты под влиянием фермен-

тов карбоксипептидазы, трипсин, хемотрипсина и др. (Зефирова Г.С., 1991).

Основной механизм действия глюкагона характеризуется увеличе-

нием продукции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и акти-

вации глюконеогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами мембраны

гепатоцитов и активирует фермент аденилацитазу, которая стимулирует

образование цАМФ. При этом происходит накопление активной формы

фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогинеза. Кроме того, по-

давляется образование ключевых гликолитических ферментов и стиму-

лируется выделение энзимов, участвующих в процессе глюконеогинеза.

Другая глюкозозависимая ткань - жировая. Связываясь с рецепторами

адиоцитов с образованием глицерина и свободных жирных кислот. Этот

эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и активации гармончув-

ствительной липазы. Усиление липолиза сопровождается повышением в

крови свободных жирных кислот, включением их в печень и образовани-

ем кетокислот. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце,

что способствует увеличению сердечного выброса, расширению артериол

и уменьшению общего периферического сопротивления, уменьшает агре-

гацию тромбоцитов, секрецию гастрина, панкреозимина и панкреотичес-

ких ферментов. Образование инсулина, соматотропного гармона, кальци-

топеина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой

под влиянием глюкагона увеличивается (Зефирова Г.С., 1991).

В отличии от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а

в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повы-

шается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции (Sherwin R.S. et all, 1977).

Ю.П.Алексеев и А.Х.Мирхаджаев в 1978 году выдвигали гипотезу,

согласно которой сахарный диабет является бигормональным заболева-

нием, возникающим вследствие отсутствия инсулина и избытка глюкаго-

на. Усиленная продукция кетоновых тел при диабетическом кетоацидозе

также приписывается избытку глюкагоном. Всевозможные исследования

положили начало изучению биохимическим и физиологическим взаимоот-

ношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара

печенью путем гликогенолиза и глюконеогенеза. Введение глюкагона сти-

мулирует многие метаболические процессы, включая гликогенолиз, глю-

конеогенез и избирательное образование глюкозы. Levine R. впервые было

показано, что инсулин является гармоном обеспечивающим приток глю-

козы из внеклеточного пространства, тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство (Levine R., 1972). Очевидно,

если концентрация глюкозы во внеклеточном пространстве остается по-

стоянной во время колебаний ее потока, то это является следствием как

равного поступления глюкозы в это пространство, так и равного ухода из

него. Подобное равновесие возможно лишь в условиях тесного взаимодей-

ствия А - и В - клеток.

Гипотеза о бигармональном нарушении при сахарном диабете была прив-

лечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обус-ловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментотивную систему карни-

тин-ацилтрансферазы, ускоряет окисление с образованием кетоновых тел

(McCarry G.D., 1985). То, что глюкагон активно участвует в развитии диа-

бетического кетоацидоза подтверждают клинические наблюдения, в кото-

рых введение соматостатина предупреждало возникновение кетоацидоза

у инсулинозависимых больных (Serich G.E. et all, 1975).

D - клетки секретирующие соматостатин имеют в своей цитоплазме

гранулы, которые несколько крупнее, чем в А - и В - клетках, но менее

плотные. В 1973 году в лаборатории, руководимой R.Guillimin, из гипота-лямуса овец был изолирован пептид, названный соматостатином, угнетав-

ший спонтанное высвобождение СТГ. В том же году был осуществлен син-тез этого пептида. Соматостатин является тетродекопептид с молекуляр-

ным весом 1600, состоящий из 13 аминокислотных остатков. Необычное

распределение D - клеток в организме, а именно их распределение среди

других экзокринных и эндокринных клеток, в нервных окончаниях, сино-птических пузырьках, поджелудочной железе, желудочно-кишечном трак-

те, щитовидной железе, сетчатке, является морфологической основной для повсеместного действия соматостатина. Биологическая роль сомато-

статина заключается в подавлении секреции СТГ, АКТГ и ТТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, метиллина, ренина, секретина, вазоактивного желу- дочного пептида , желудочного сока, панкреатических ферментов и электролитов. Он понижает абсорбцию ксилизы, сократимость желчно-

го пузыря, кровоток внутренних органов, перистальтику кишечника, а

также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и

электровозбудимость нервов. Период полураспада парентериально вве-

денного соматостатина составляет 1-2 мин., что позволяет рассматривать

его как гормон и нейротрансмиттер. Многие эффекты соматостатина опо-

средуются через его влияние на вышеперечисленные органы и ткани. Ме-ханизм же его действия, с помощью которого соматостатин влияет на се-крецию инсулина, противоречивость имеющихся данных пока не позволя-

ет решить, снижает ли соматостатин концентрацию цАМФ в В - клетках,

изменяет его приток кальция или увеличивает А - адренергическую ак-

тивность (Gerich J.E. et all, 1978).

В островке поджелудочной железы человека РР - клетки обнаруживают по его периферии и, кроме того, в паренхиме около протоков малого и

среднего калибра.

Панкреотический полипептид (РР) был выделен J.Kammel и соав. в 1968 из поджелудочной железы цеплят. Молекула РР состоит из 36 аминокис-лотных остатков, его молекулярная масса 4200.

РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и

способствует релаксации желочного пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает

задержку желчи до следующего приема пищи (Балаболкин М.И., 1994).

В 1984 был очищен и идентифицирован амилин или амилоидный поли-

пептид островков поджелудочной железы. Предполагают, что амилоид-

ный белок островков является местным секреторным продуктом, участ-

вующим в патогенезе сахарного диабета 1 типа. K.H.Gohnson с соав. (1991) установили, что амилин локализуется в секреторных гранулах

В - клетках и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на вве-

дение глюкозы или других веществ (Fehmann H.S. et all, 1990).

Изучая механизм влияния амилина на углеводный обмен, T.G.Rink и соав.

(1991) установили, что инсулин и амилин влияют на цикл Кори. Если ин-

сулин стимулирует накопление периферических запасов гликагона, то

амилин стимулирует как глинеогенез, так и гликолиз. В скелетных мыш-

цах амилин снижает скорость поглощение глюкозы и накопление глико-

гена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы уве-

личивается в 2 раза, а стимуляция гликогенолиза осуществляется через

цАМФ - независимую протеинкиназу (Балаболкин М.И., 1994).