МИЕЛИН В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

7. МИЕЛИН В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

Мозг человека содержит 120 г миелина, что составляет одну треть его сухой массы. Миелин – уникальное образование, организация которого позволяет проводить импульс в аксоне с минимальной затратой энергии. Миелиновая оболочка – высокоорганизованная многослойная структура, состоящая из сильно растянутой и модифицированной плазматической мембраны олигодендроглиальной клетки.

Плазматическая мембрана олигодендроцита образует вокруг аксона сложную мембранную структуру – мезаксон, который является элементарной единицей миелина, имеет пятислойную структуру: белок-липид-белок-липид-белок. Эта пя-тислойная структура, многократно закручиваясь вокруг аксона,

конденсируется в компактную миелиновую оболочку. На электронных микрофотографиях миелин представляет собой серию чередующихся липидных и белковых слоев, число таких слоев у крупных аксонов может достигать 250. Сплав цитоплазматиче-ских поверхностей мембраны олигодендроцита образует главный период, а сплав экстраклеточных поверхностей – половинный или промежуточный период, который часто виден в виде двойной линии. Это указывает на то, что взаимопроникновение белков экстраклеточных поверхностей мембран не было полным.

Повторяющийся период миелина определяется толщиной составляющего его липидного бислоя, «зажатого» двумя белковыми слоями, и равен 15–16 нм. Белки, частично пронизывающие бислой, занимают 5–10% площади; распределение его по поверхности бислоя неравномерно – есть области, не занятые белком. Полярные группы липидов образуют слой толщиной в 1 нм, а гидрофобная область занимает 3,3–3,8 нм.

Из всех существующих мембран миелин имеет самое низкое содержание воды и самое высокое отношение липидов к белку. В миелине белка – 15–30, липидов – 70–85 на сухую массу, из них холестерин составляет 25–28, общие галактолипи-ды – 27–30, а фосфолипиды – 41–45.

Состав миелина центральной нервной системы человека

Доказано, что полифосфоинозитиды локализованы преимущественно в миелине, предположительно в зоне главного периода, поэтому их можно считать маркерами миелина. На долю три- и дифосфоинозитидов приходится, соответственно, 3–6 и 1–1,5% общего липидного фосфора миелина. Они характеризуются высокой скоростью обмена фосфатных групп, что отражает их функции в миелине. В составе миелина содержатся алка-ны с 21–35 углеродными атомами и равным количеством четных и нечетных гомологов. Считают, что эти абсолютно гидрофобные вещества оказывают значительное влияние на свойства миелина как электроизолятора. Кроме обычных галактолипи-дов, цереброзидов и сульфатидов в миелине обнаружены моно-и диталактозилдиглицериды. Роль их и топографическое распределение в мембране миелина не ясны, но их синтез тесно связан с процессом миелинизации.

Для миелина характерен очень низкий уровень ганглиозидов – 0,15% от общих лигшдов миелина. Моносиалоганглиозид G_M1 преобладает и, кроме того, в миелине человека обнаружен необычный сиалилгалактозилцерамид G₇, содержащий в основном длинноцепочечные жирные кислоты. Метаболические характеристики миелиновых ганглиозвдов сходны с липидами миелина, а не с ганглиозидами коры. Ганглиозиды локализованы в зоне промежуточного периода и роль их в структуре и функции миелина пока не ясна.

Углеводородные цепочки жирных кислот миелина упакованы плотнее, чем в других мембранах, но ближе к середине бислоя они обладают большей свободой движения. Поскольку более чем у 25% жирных кислот миелина углеродный скелет на 4–5 атомов длиннее, чем в других мембранах, то в центре бислоя может происходить переплетение ацильных радикалов. Это особенно характерно для сфинголипидов. Церебрознды, сульфамиды и полифосфоинозитнды локализованы преимущественно в наружном монослое, в котором в два раза больше холестерина. Холестерин имеет предпочтительное сродство к длинноцепо-чечным радикалам сфинголипидов и к моноеновым оксикис-лотам галактолипидов. Он интеркалирован между гидрофобными цепочками и модулирует латеральную подвижность липидов и движение ацилов внутри бислоя. В зависимости от концентрации холестерин проявляет уплотняющий, сегрегирующий эффект или увеличивает жидкостность.

Фазовые переходы и внутримолекулярные движения компонентов миелина пока мало изучены.

Белковый состав миелина ЦНС относительно прост, два главных белка – сильноосновный, гистоноподобный белок и гидрофобный протеолипидный белок – составляют 60–80% от общих белков миелина. Оставшаяся часть падает на гетерогенную группу, включающую некоторые ферменты, гликопротеины, белок Вольфграма и неопределенное число минорных компонентов.

Гликопротеины миелина ЦНС являются минорными поверхностными компонентами промежуточного периода и играют определенную роль в нейронально-глиальном узнавании в процессе миелинизации.

Для миелина характерен ограниченный набор ферментов. Маркерным ферментом миелина является 2,3 – циклическая нуклео-твд-З-фосфогвдролаза, 60% от активности этого фермента в мозге приходится на миелин. Относительно специфическим ферментом миелина является также гидролаза эфиров холестерина, 70–80% его активности обнаружено в миелине. В поддержании низкого содержания воды в миелине принимает участие карбо-ангидраза Кроме того, в миелине присутствуют в относительно небольшом количестве зависимые и независимые от цАМФ протеинкиназы и фосфатаза.

Белок Вольфграма олигодендроглиального происхождения составляет менее 20% белков миелина и состоит из двух фракций с молекулярной массой 62000 и 54000. Это – кислый про-теолипид, обогащенный дикарбоновыми аминокислотами и содержащий 53% полярных и 47% неполярных аминокислот.

Протеолшшдная фракция Фолча-Ли гетерогенна и включает несколько белков. Наибольшей является доля липо-филина – белка с молекулярной массой 28000, составляющего 50% от общего протеолипидного белка. Его гидрофобность очень значительна. Он содержит 66% гидрофобных и только 18% заряженных аминокислот. В состав липофилина входит 2–3% ко-валентносвязанных жирных кислот, что еще более увеличивает его гидрофобность. Интересной особенностью этого белка является его конформационная гибкость. В водной среде степень его а-спирализации составляет 16–40%, в хлороформе-метаноле она выше, в совершенно гидрофобной среде липофилин имеет 100%-ную а-спиральную конфигурацию. Степень спирализа-ции липофилина в мембране составляет 75%. Кроме того, липофилин склонен к агрегации. Из-за своей гидрофобное™ он может быть погружен в углеводородную область бислоя и образовывать внутримембранные частицы. Белок прочно связывается с кислыми и нейтральными липидами и вызывает фазовое разделение кислых и нейтральных липидов. Около 15 молекул липидов окружают каждую молекулу липофилина. Благодаря некоторой избирательности гидрофобных взаимодействий липофилин вытесняет из своего окружения холестерин. В общем, липофилин, как и другие протеолипидные белки, поддерживает стабильность миелиновых мембран, создавая межла-меллярные взаимодействия между белковыми молекулами соседних слоев, в результате которых эти слои удерживаются вместе.

Катионный основной белок миелина с М_г ~1б~18кД является исключительно белком миелина и локализован в зоне главного периода. Он содержит 170 а.о., из них 30% заряженных и 52% гидрофобных. КБМ характеризуется несколькими необычными особенностями.

КБМ – антиген, индуцирующий при введении со стимуляторами иммунитета экспериментальный аллергический энцефаломиелит, заболевание, сходное с рассеянным склерозом и сопровождающееся демиелинизацией. Установлено, что трип-тофансодержащий декапептид КБМ–Phe-Ala-Ser-Trp-Gly-Ala-Glu-Gly-Glu-Arg близок по энцефалитогенной активности целому КБМ человека. Описаны и некоторые другие олигопептидные участки КБМ, обладающие несколько меньшим, но четким энцефалитогенным действием. По-видимому, внемозговые системы иммуногенеза воспринимают КБМ или его фрагменты как чужеродный белок. В норме КБМ с ними не взаимодействует в силу иммуноавтономности ЦНС. Какие-то, пока неясные повреждения, нарушая эту автономию, открывают путь этим взаимодействиям и обусловливают «агрессию» иммунной системы организма в отношении собственного миелина.

КБМ может гликолизироваться по треонину-981Ч-ацетил-галактозаминилтрансферазой и в отличие от других белков миелина может фосфорилироваться по некоторым остаткам серина, треонина, аргинина и гистидина. Фосфорилирование основного белка рассматривается как инициация миелиниза-ции.

Основной белок, связывая кластеры кислых липидов через полярные группы, изменяет упаковку ацилов в области полярных группировок и не оказывает существенного эффекта на центр бислоя. Этот белок изменяет энтальпию Т-фазового перехода кислых липидов и проницаемость бислоя, Липидный состав мембраны определяет, какие участки основного белка будут экранированы липидной фазой, а какие – экспонированы в водную фазу. Таким образом, от липидного состава мембраны зависит, будет ли антигенная или энцефалитегенная сторона подвержена атаке антителами и макрофагами. Этим, видимо, объясняется варьирование энцефалитогенных участков основного белка от вида к виду.

Электростатическое и гидрофобное взаимодействие основного белка с липидами близлежащих слоев, так же как и в случае липофилина, создает межламеллярные взаимодействия и поддерживает адгезию миелиновых слоев, стабилизируя многослойную структуру миелина.

Для понимания молекулярной организации мембраны миелина критическим является изучение коротко- и длинноради-усных взаимодействий между белками и липидами. Несомненно, что изменение структуры белков или липидов ведет к изменению такого рода взаимодействий и приводит к нестабильности миелина, в том числе к демиелинизации.

Пока мало известно о факторах, начинающих и заканчивающих образование миелиновых мембран. Возможно, что миели-низация запускается критическим диаметром аксона или каким-то нейротропным фактором. В этом строго контролируемом и синхронизированном процессе большую роль играют контакты между мембранами аксона и олигодендроглии.

Ранний, рыхлый, некомпактный миелин морфологически отличается от зрелого миелина наличием остатков цитоплазмы между слоями. Пластинчатые структуры рыхлого миелина химически сходны с плазматической мембраной олигодендроцита и не имеют физических свойств компактного миелина. Для превращения рыхлого миелина в компактный мозг 20-дневной крысы ежедневно синтезирует 3,5 мг миелина, т.е. каждый олигодендроцит производит миелина в 3 раза больше своей массы.

Компактность миелина увеличивается по мере включения основного и протеолипидного белков, холестерина, длинноцепочечных галактолипидов, плазмалогенов и, соответственно, по мере уменьшения доли высокомолекулярных белков, десмостерола, исчезновения полисиалоганглиозидов.

Мало известно о месте синтеза белков миелина, их транспорте и модификации перед сборкой, их деградации. Скорее всего, протеолипидный белок синтезируется на мембранносвязанных, а основной – на свободных рибосомах. Белки вступают в зреющую мембрану раньше липидов. В период активной мие-линизации катионный и протеолипидный белки активнее вступают в миелин, чем высокомолекулярные белки.

Зрелый миелин – не инертная структура, он биохимически активен, включает экзогенный материал, обменивает свои компоненты с другими мембранами. Миелин не обменивается как единое целое, поскольку различные белки и липиды покидают миелин и появляются в нем с различной скоростью. Наблюдаемая метаболическая стабильность компонентов миелина частично объясняется топографическими особенностями миелиновой оболочки. Одна глиальная клетка одновременно «одевает» миелином 30–50 сегментов аксонов и создает мембрану, которая в 620 раз больше ее собственной. Метаболизм этой обширнейшей мембраны поддерживается цитоплазмой всего одной клетки.

Для нормального функционирования необходимы определенные соотношения и взаимодействия аксона, миелиновой оболочки и глии. Любое повреждение одного из этих элементов нарушает всю систему. Так, например, метахроматическая лейкодистро-фия характеризуется почти полным отсутствием фермента суль-фатазы, что приводит к резкому накоплению сульфатидов и сопровождается недостатком миелина.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия сопровождается дефектом фермента fi-галактозидазы. Избыток цереброзидов накапливается в многоядерных глобоидных клетках, обычное отношение цереброзидов к сульфатидам 4:1 трансформируется в 10:1. Наблюдается резкое изменение белого вещества, недостаточность миелина и олигодендроглии.

Болезнь Рефсума характеризуется недостаточностью а-гидро-ксилазы фитановой кислоты. Накапливающаяся фитановая кислота эстерифицирует лецитин миелина и составляет 5–8% от всех жирных кислот миелина.

Общей чертой вышеприведенных заболеваний является искажение структуры миелина, уменьшение отношения липидов к белку, снижение количества холестерина, плазмалогенов, га-лактолипидов, увеличение количества воды и постепенная замена миелина астроцитами, макрофагами и межклеточной жидкостью.

Важным путем в изучении процесса демиелинизации является исследование мутантов с нарушенным или ограниченным образованием миелина.

Jumpy-мутанты – это аугосомальное рецессивное заболевание мышей, характеризующееся почти полным отсутствием миелина.

Quaking-мугаюы – рецессивное заболевание мышей, сцепленное с полом, характеризующееся некомпактностью миелина и нарушением дифференциация олигодендроглии. У этого вида мышей резко уменьшен уровень основных липидов миелина, особенно трифосфоинозитидов, изменен жирнокислотный состав.

Похожие работы

Передача информации в нервной системе

Скачать

23642

0

0

... в синапсах вызывают деполяризацию или гиперполяризацию постсинаптической клетки. Потенциалы действия, представляющие собой короткие деполяризационные сигналы большой амплитуды, проводят по отросткам нейрона информацию из одного отдела нервной системы в другой. Все эти изменения мембранного потенциала вызваны движением ионов через клеточную мембрану. Например, направленное внутрь клетки движение ...

Заболевания периферической нервной системы

Скачать

151715

0

2

... , лептоспироз и др.) и вторичными (вертеброгенные, после детских экзантемных инфекций, инфекционного мононуклеоза, при узелковом периартериите, ревматизме и др.). По патогенезу и патоморфологии заболевания периферической нервной системы подразделяются на невриты (радикулиты), невропатии (радикулопатии) и невралгии. Невриты (радикулиты) – воспаление периферических нервов и корешков. По характеру ...

Лекарственные вещества, угнетающие центральную нервную систему

Скачать

123901

0

7

... , обволакивающие, адсорбирую­щие и др.). В этих же направлениях влияют местноанестезирующие вещества, выключающие отдельные звенья чувствительных нервов. Пода­вить боль можно, применяя вещества, угнетающие центральную нерв­ную систему. Все эти средства используют при соответствующих пока­заниях. Но при болевых синдромах, являющихся следствием воспали­тельных процессов в организме, исключительно ...

Нервная система

Скачать

23896

1

0

... составляют тела клеток, дендриты и немиелинизированные аксоны, организованные в комплексы, которые включают бесчисленное множество синапсов и служат центрами обработки информации, обеспечивая многие функции нервной системы. Белое вещество состоит из миелинизированных и немиелинизированных аксонов, выполняющих роль проводников, передающих импульсы из одного центра в другой. В состав серого и белого ...