Представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-

ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-

ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-

боты по картированию соответствующих генов, их клонированию

и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.

Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-

лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-

обходимыми литературными данными.

Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней

( N) - примечания, представленные в конце таблицы).

---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬ Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦ МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦ ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦ 2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦ лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991 ¦ Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦ ¦ 104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦ ¦ NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦ дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦ 301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦ GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦ рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦ 208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦ ¦ AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et al.,1991 ¦ лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et al.,1994 ¦ церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et al,1993 ¦ 278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et al.,1993 ¦ LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et al.,1988 ¦

¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et al.,1991 ¦ 256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et al.,1991 ¦ PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et al.,1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et al.,1988 ¦ кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et al.,1991 ¦ 230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et. al.,1993 ¦ GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et al.,1987 ¦ варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et al.,1988 ¦ до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et al.,1988 ¦ 272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et al.,1989 ¦ HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine et al.,1992¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988 ¦ II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et al.,1990 ¦ 268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et al.,1992 ¦ HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et al.,1993 ¦ вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et al.,1993 ¦ 272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦ ¦ GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et al.,1985 ¦ сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et al.,1987 ¦ 230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et al.,1992 ¦ GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et al.,1994 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et al.,1990 ¦ ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et al.,1994 ¦ 245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦ ¦ GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et al.,1989 ¦ метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et al.,1991 ¦ 250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦ ¦ ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et al.,1992 ¦ хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et al.,1989 ¦ деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦ ¦ 176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦ ¦ PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et al.,1988 ¦ фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦ ¦ 171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦ ¦ ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et al.,1989 ¦ вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et al.,1991 ¦ лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et al.,1992 ¦ 257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et al.,1992 ¦ ¦ SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et al.,1993 ¦ тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et al,1993 ¦ 257220; 18p; ¦ ¦ ¦ ¦ NPC.; ¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Winsor et al.,1978 ¦ тип D, ¦ ¦ ¦ ¦ 257250; ¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Маннозидоз, альфа B, ¦50-100 случаев¦ ¦Kaneda et al.,1987 ¦ лизосомальный, ¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦ 248500; 19p13.2-q12;¦альфа-D-манно-¦ ¦ ¦ MANB.; ¦зидаза B ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Маннозидоз, бета, ¦Очень редко ¦ ¦Lundin,1987 ¦

¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦ 248510; chr.4?; ¦бета маннози- ¦ ¦ ¦ MANB1.; ¦даза ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ MASA синдром (сложная¦Редко ¦ ¦Schrander-Stumpel ¦ спастическая парапле-¦ ¦ ¦et al.,1990 ¦ ¦ гия), 303350; Xq28; ¦Маннозосвязыва¦ ¦Rosenthal et al.,1992 ¦ MASA.; ¦ющий лектин248¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз 1; ¦1:100 000, ¦Нонсенс -4; миссенс -3;¦Scott et al.,1991 ¦ Гурлера синдром;Шейе,¦1:600 000-Шейе¦сплайс. -1; дел. 1н. -1¦Scott et al.,1992 ¦ 252800; 4p16.3; ¦Альфа-L-идуро-¦Мажорные: W402X (31%), ¦Moskowitz et al.,1993 ¦ IDUA.9; 19 кб, 14экз.¦нидаза 653¦Q70X (15%), P533R (3%) ¦Scott et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз II;¦1:70 000 в Из-¦20% -крупные делеции,из¦Wilson et al.,1990 ¦ Хантера синдром, ¦раиле ¦них 4,5 % -всего гена; ¦Bunge et al.,1993 ¦ 309900; Xq28; ¦Идуронат-2- ¦делеции 1-3н-7;миссенс-¦Flomen et al.,1993 ¦ IDS.29; 24 кб, 9 экз.¦сульфатаза 550¦13;нонсенс -4;сплайс.-5¦Hopwood et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз ¦1 : 24 000 в ¦ ¦Kresse et al.,1971 ¦ IIIA,Санфилиппо синд-¦Нидерландах ¦ ¦ ¦ ром A, 252900; ¦(все типы A-D)¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз ¦Наиболее часто¦ ¦Pande et al.,1992 ¦ IIIB,Санфилиппо синд-¦на юге Европы ¦ ¦ ¦ ром B, 252920;Chr.17?¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Zaremba et al.,1992 ¦ C, Санфилиппо синдром¦ ¦ ¦ ¦ C, 252930;Chr.14 или ¦ ¦ ¦ ¦ 21?; ¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Robertson et al.,1988a ¦ Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et al.,1988b ¦ 252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦ ¦ GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et al.,1991 ¦ Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et al.,1992 ¦ 253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et al.,1993 ¦ GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et al., 1989 ¦ Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et al.,1990 ¦ 253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et al.,1992 ¦ ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et al., 1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et al.,1985 ¦ Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al., 1987 ¦ 253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et al.,1990 ¦ GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et al.,1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Сиалидоз типы I и II;¦50-100 случаев¦ ¦Oohira et al.,1986 ¦ липомукополисахаридоз¦ ¦ ¦Klein et al.,1986 ¦ 256550; 6p21.3; ¦Нейраминида- ¦ ¦Sasagasako et al.,1993 ¦ NEU.; ¦за-1 ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Фукозидоз, ¦30-60 случаев ¦Нонсенс - 5:Q351X-мажор¦Fowler et al.,1986 ¦

¦Фукозидаза аль¦ная (20%), E375X, Q77X,¦Kretz et al.,1992 ¦ 230000; 1p34; ¦фа-L-1,ткане- ¦W382X, Y211X;делеции -4¦Roychoudhuri et al.,1988¦ FUCA1.10; 23 кб, 8экз¦вая 461¦(экз2-1,1н-3);сплайс.-1¦Seo et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+-------------------------

1) - через ";" указаны различные наименования болезней либо

аллельные варианты

2) - после наименования гена через "." указано количество

идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994г.

3) - размеры генов указаны в килобазах (кб), иногда вместо

размеров гена указаны размеры кДНК или мРНК

4) - размеры белка указаны в правом нижнем углу

5) - при количестве мутаций, меньшем 5, все они указываются

после знака ":", при большем количестве перечисляются

только типы мутаций

96) - частоты заимствованы из сводной таблицы Scriver et al., 189.

Сокращения - взр.- взрослые; дел.- делеция; дупл.- дуплика-

ция; инс. - инсерция; н.- нуклеотиды; сплайс. -

замена нуклеотидов в донорном или акцепторном

сайтах сплайсинга или мутации в интронных об-

ластях, создающие новый сайт сплайсинга; экз.-

экзон

Из таблицы 10.1 следует, что для 29 из 31 лизосомных

болезней определена хромосомная локализация гена, причем в