Отдельные аспекты, касающиеся идентификации соот-

10.2. Отдельные аспекты, касающиеся идентификации соот-

ветстующих генов, их картирования, клонирования и сканирова-

ния мутаций уже упоминались в качестве примеров при изложе-

нии соответствующих вводных глав монографии (см.Главы II,

III, IV, V). В этой части нам представляется целесообразным

суммировать эти разрозненные сведения и охарактеризовать те

наиболее частые, социально значимые моногенные заболевания,

в отношении которых у нас накоплен достаточно большой

собственный опыт молекулярных исследований. Список этих но-

зологий, их частоты и основные молекулярные характеристики

приведены в Таблице 10.4.

Таблица 10.4. Основные молекулярно-генетические характе-

ристики моногенных болезней, диагностируемых

в Лаборатории пренатальной диагностики ИАГ

РАМН, Санкт-Петербург.

(примечания в конце таблицы те же, что в Табл.10.1).

---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬ Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦ МакКьюсику; хромосом-¦белок, ¦таций 4), мажорные мута¦(локализация и структура¦ ная локализация; ген ¦размеры в ами-¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦ 2),размеры 3), экзоны¦нокислотах ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Муковисцидоз; врожден¦1:2500- Европа¦Точковые-преобладающие;¦Rommens et al., 1989 ¦ ное отсутствие vas de¦1:3800 -Россия¦небольшие дел.и дупл.; ¦Kerem et al., 1989 ¦ ferens, ¦CF-трансмемб- ¦Мажорные:delF508-30-90%¦Riordan et al., 1989 ¦ 219700; 7q31.2 ¦ранный регуля-¦W1272X-2-33%,3732delA -¦Горбунова и др., 1991 ¦ CFTR.500; 260кб,27экз¦тор 1480¦4%,394delTT,G542X,R117H¦Баранов и др., 1995 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Миопатия Дюшенна; Бек¦1:3500 мальчи-¦Делеции протяженные - ¦Kunkel et al.,1985 ¦ кера;кардиомиопатия ¦ков ¦60%; дупликации - 6-7%;¦Kunkel et al.,1986 ¦ делеционная, ¦ ¦делеции нескольких н. -¦Koenig et al.,1988 ¦ 310200; Xp21.2 ¦Дистрофин ¦7; нонсенс - 9; сплайс.¦Roberts et al.,1992a;b ¦ DMD.21; 2000кб,73экз ¦ 3685¦-3; миссенс -1; инс.-1 ¦Ahn et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гемофилия А, ¦1:6500 мальч. ¦Делеции экз. - 31; мис-¦Wood et al, 1984 ¦ фактора YIII деф.; ¦Фактор YIII ¦сенс - 21; нонсенс -8 ¦Toole et al., 1984 ¦ 306700; Xq28 ¦свертываемости¦Мажорные: инверсия 26 -¦Higuchi et al.,1991 ¦ F8C.66; 186 кб, 26экз¦крови 2351¦25 экзонов - 45% семей ¦Naylor et al., 1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гемофилия B, Кристма-¦1:20000 мальч.¦Миссенс и нонсенс более¦Kurachi et al., 1982 ¦ са, фактора IX деф.; ¦Фактор IX ¦60%; сплайс.-10%; регу-¦Jagadeeswaran et al,1984¦ 306900, Xq27.1-q27.2 ¦свертываемости¦лят.- 3.5%; делеции -до¦Green et al., 1991 ¦ F9.400; 34 кб, 8 экз ¦крови 461¦40% при тяжелых формах ¦Giannelli et al., 1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ фон Виллебранда бо- ¦1: 5 - 20 000 ¦Тип I и II-миссенс; Ма-¦Lynch et al., 1985 ¦ лезнь, ¦Фактор Y111R ¦жорные:R543W,R545C,V553¦Bonthorn et al., 1986 ¦ 193400; 12pter-p12 ¦свертываемости¦M,R578Q.Тип III-делеции¦Cooney et al., 1991 ¦ F8VWF.22; 178кб,52экз¦крови ¦1 н.в 28экз; нонсенс -4¦Randi et al., 1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Фенилкетонурия; гипер¦1 : 10 -15 000¦Миссенс -62%; нонсенс -¦Guttler, Woo, 1986 ¦ фенилаланинемия, мяг-¦Фенилаланин- ¦13%;сплайс.-13%;делеций¦DiLella et al., 1986 ¦ кая, 261600; 12q24.1¦гидроксилаза ¦9%; Мажорные: IVS12+1, ¦Cotton, 1990 ¦ PAH.70; 90 кб, 13 экз¦ 452¦R408W,R261Q,R158Q,IVS10¦Барановская и др. 1995 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Леш-Нихана синдром; ¦ ¦Миссенс -53%;небольшие ¦Jolly et al., 1983 ¦ HPRT-родств. подагра,¦Гипоксантин- ¦структ.перестройки -40%¦Edwards et al., 1990 ¦ 308000; Xq26-q27.2 ¦фосфорибозил ¦сплайс. -5%; нонсенс-2%¦Rossiter et al., 1991 ¦ HPRT.100; 44 кб,9 экз¦трансфераза217¦Мажорные: R170TER (15%)¦Sculley et al., 1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гепато-лентикулярная ¦ ¦Миссенс -15; делеции/ ¦Bull et al., 1993 ¦ дегенерация Вильсона-¦ ¦инсерция -14;Мажорные -¦Petruchin et al., 1993 ¦ Коновалова, ¦Медь-транспор-¦H714Q - 31% в Америке, ¦Tanzi et al., 1993 ¦ 277900; 13q14.3-q21.1¦тирующая АТФа ¦22% в России; 1 н. дел.¦Thomas et al., 1995 ¦ ATP7B.34; ¦за P типа 1434¦H1070Gl-28%;Gl1267L 10%¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+-------------------------

Многим из приведенных в Табл.9.4 заболеваний посвящены

обстоятельные обзоры, руководства и монографии, включающие

наряду с клиническими данными специальные разделы, посвящен-

ные молекулярной природе патологического процесса, характе-

ристике гена, его мутаций, их фенотипических проявлений, а

так же последним достижениям и перспективам лечения, включая

генную терапию. Некоторые из этих публикаций уже были упомя-

нуты в предыдущих разделах книги, другие будут процитированы

в соответствующих подразделах этой главы. Следует так же

упомянуть, что все приведенные нозологии были первыми моно-

генными болезнями, которые были исследованы молекулярными

методами в нашей стране и для которых, в итоге , были разра-

ботаны и оптимизированы с учетом этнических и национальных

особенностей аллельного полиморфизма, частот и паттерна му-

таций оптимальные схемы молекулярной обследования семей

высокого риска с целью пренатальной диагностики и выявления

гетерозиготного носительства. Практически все эти исследова-

ния проводились в рамках основных научных программ ГКНТ "Ге-

ном Человека" и "Приоритетные направления генетики". Обзор

отечественных работ по молекулярной диагностике наследствен-

ных болезней представлен в ряде научных сводок (Баранов,

1992; 1994; Baranov, 1993; Баранов и др., 1994; Евграфов,

1993).